Назад к списку

Краткое изложение

Лечение гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) протонной радиотерапией приобретает все большую роль. Исторические внешняя радиотерапия играла очень ограниченную роль при ГЦК из-за большого числа случаев радиационного поражения нормальных структур. Улучшение результатов лечения ГЦК напрямую зависит от возможности доставлять высокую дозу радиации к опухоли. Прогресс в фотонной радиотерапии улучшил конформность дозы и позволил повысить радиационное воздействие на опухоль. Несмотря на это, большая часть печени получает значительную дозу радиации во время лечения.

Протонные пучки не несут радиации на выходе из тела. Физические свойства, присущие протонам, дают возможность увеличить дозу, направляемую в опухоль, вместе с тем избегая чрезмерного облучения остального объема печени и повышая биологическую эффективность лечения. В этом обзоре мы обсудим физические свойства и обоснование использования протонной терапии при ГЦК.

Вступление

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее частых причин смерти от рака во всем мире. Как правило, заболевание плохо поддается лечению, так как это агрессивная опухоль, часто сочетающаяся с циррозом печени. ГЦК является быстро распространяющимся злокачественным заболеванием, которое проявляется в многофокальных опухолях с внедрением в кровеносные сосуды.

Лечение ГЦК наиболее эффективно на ранних стадиях, но диагностика затруднена, так как симптомы болезни нечеткие. Лицам с циррозом печени, гепатитом С или В рекомендованы периодические обследования, выявленные новообразования необходимо подтверждать биопсией или радиографическими методами диагностики. При подтверждении диагноза ГЦК в качестве главной методики лечения рассматривается хирургическое вмешательство, так как оно показало наилучшую долгосрочную выживаемость пациентов. К сожалению, большинству пациентов с ГЦК не может быть рекомендована хирургия из-за различных сопутствующих заболеваний. Также не всем больным подходит трансплантация печени. Для неоперабельных ГЦК или для понижения стадийности опухолей в ожидании трансплантации печени применяется локальное лечение. Аблативные терапии включают транс-артериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ), введение алкоголя, криотерапию, радиочастотную абляцию и направленную ультразвуковую терапию. Тем не менее, каждая из этих локальных терапий подходит довольно ограниченному числу пациентов.

Внешняя лучевая радиотерапия исторически считалась неэффективной для лечения ГЦК, потому что необходимые дозы радиации намного превышают облучение, переносимое тканью печени. Повышение дозы может повысить эффективность воздействия на опухоль и увеличить выживаемость пациентов с ГЦК. Но лучевое лечение осложняется циррозом печени, нередко сопутствующим заболеванию. Современные технологии радиотерапии в трех измерениях позволили врачам повысить конформность дозы с одновременным ее повышением, в тоже время не затрагивая больший объем нормальной ткани, что помогает избегать пострадиационных заболеваний печени (ПРЗП). Отчеты практикующих врачей подтверждают, что облучение части печени высокой дозой может быть проведено безопасно с сохранением эффективности лечения. Лечение заряженными частицами, и в частности - протонная терапия, дает большую надежду в лечении ГЦК, так как она позволяет повышать дозу облучения опухоли, не затрагивая критические нормальные структуры.

Характеристики протонной терапии

Протонная терапия обладает явными дозиметрическими преимуществами по сравнению с фотонной радиотерапией. Характеристики глубинного распределения дозы этих двух пучков качественно различаются. По законам физики фотоны теряют свою энергию в ткани постепенно, тогда как протоны – сбрасывают весь заряд в конечной точке пробега.
Протонный пучок теряет свою энергию во взаимодействиях с электронами на своем пути через ткань. Потеря энергии протонного пучка на единицу длины пробега невелика до самого конца пути. В конечной точке пробега протонов остаточная энергия теряется практически моментально, и сам пучок останавливается. Это приводит к резкому повышению дозы, поглощаемой тканью. Явление называется «пик Брэгга». Область низкой дозы, расположенной между пиком Брэгга и входом пучка, называется «плато», с дозой приблизительно 30-40% от максимальной.

Пик Брэгга по своей природе является узким. Это представляет проблему, когда необходимо провести облучение крупных мишеней. Для того, чтобы решить эту задачу, клинические протонные пучки модулируются для расширения пика Брэгга. Несколько близко расположенных пучков с одинаковой энергией накладываются друг на друга для того, чтобы создать область однородной дозы на всей площади мишени. Эти увеличенные области называются «расширенные пики Брэгга».

Обоснование применения протонной терапии при ГЦК

Указанные выше физические характеристики протонных пучков предоставляют существенные дозиметрические преимущества по сравнению с фотонной радиотерапией. Уровень рассеивания, который создает краевую тень пучка, у протонных пучков меньше, чем у фотонных. Доза, доставляемая к тканям протонным пучком, повышается до максимального значения на конкретной глубине и затем резко падает до минимума при достижении нижней точки пика Брэгга. Это дает возможность для улучшения конформности дозы и снижения до минимума воздействия на органы вокруг опухоли, включая здоровую часть печени, сердце, позвоночник, почки, пищеварительный тракт и желудок. Протонная радиотерапия сохраняет незатронутой одну почку чаще, чем фотонная. Протонная терапия с модулируемой интенсивностью (ПТМИ) дает возможность обеспечить доставку более высокой конформной дозы, в то же время не затрагивая близлежащие ткани в зоне риска. Исследования показали существенное снижение радиационного воздействия на здоровые ткани по сравнению с эквивалентными охватами мишени фотонными планами. ПТМИ также продемонстрировала существенное сохранение невредимой нормальной ткани печени по сравнению с радиационной терапией с модулированной интенсивностью на базе фотонов (РТМИ).

Кроме конформности дозы, протонная радиотерапия доставляет меньшую совокупную дозу на ткань по сравнению фотонной радиотерапией. Многие пациенты с ГЦК имеют тяжелое заболевание печени и проблемы с ее функционированием. Поэтому важно по возможности максимально снижать совокупную лучевую нагрузку на этот орган. Современные технологии фотонной терапии, такие, как РТМИ, могут добиваться предписанной конформности, аналогичной протонному лечебному плану, но доза, рассеянная на остальную печень, все равно оказывается выше из-за физической природы фотонных пучков. Исследования подтверждают, что нормальное функционирование печени после лечения в значительной степени зависит от процента необлученной ткани. Снижение совокупной дозы на остальную часть печени помогает сохранить функционирование органа, понизить риск вторичных злокачественных заболеваний и при необходимости позволяет проводить повторное лучевое лечение.

Планирование радиационного лечения ГЦК протонной терапией

Уникальные физические свойства протонных пучков создают проблемы, которые не встречаются в фотонной радиотерапии. В отличие от фотонного облучения, для протонов должен быть определен дистальный край пучка. Так как основная энергия протонного пучка сбрасывается в ткань на пике Брэгга, важно точно обозначить конечную точку. Применение компенсаторов в лечебном гентри позволяет врачам контролировать положение дистального края пучка. После этого применяется «алгоритм смазывания» для того, чтобы обеспечить покрытие дозой всего объема целевой области. Кроме того, из-за ежедневной подготовки пациента определенное количество нормальной ткани сверх дистального объема мишени будет получать некоторую дозу радиации. В некоторых учреждениях для планирования лечения используется КТ в четырех измерениях, с учетом свободного дыхания пациента. Одним из методов является техника задержки дыхания, при которой пациента просят вдохнуть глубоко и задержать дыхание, пока не будет выполнено сканирование. Другие учреждения применяют технику дыхательной синхронизации, которая картирует синусоидальный характер дыхательного движения пациента. После этого пучок синхронизируется с одной и той же фазой каждого дыхательного цикла. Получение визуализации во время портальной фазы и фазы артериального расширения может показать различие в затухании в опухоли и в нормальной ткани. Таким образом, каждому лечебному учреждению важно разработать процедуру сканирования, которая обеспечивает оптимальное очерчивание мишени.

Описанная выше проблема встречается также в фотонной радиотерапии. Однако неопределенность длины пробега является уникальной проблемой именно протонной радиотерапии. Протонные пучки сбрасывают почти всю свою энергию в заданной точке с очень малой выходной дозой. Неопределенность длины их пробега может возникнуть из-за артефактов на снимках компьютерной томографии (КТ) и ошибок конвертирования единиц Хаунсфилда КТ в тормозящую силу протонов. Эти ошибки происходят вследствие изменений в движении органа во время нормального дыхания или вариаций в ежедневной подготовке пациента. Например, ребро высокой плотности рядом с наполненным воздухом легким, пересекающее путь протонов во время дыхания, создает неопределенность в пути пучка. Аналогичное явление может наблюдаться, если пучок проходит сквозь извилины кишечника, которые меняют положение каждый день. В конечном итоге эта неопределенность может привести к получению незапланированного облучения нормальными тканями, и к недостаточности дозы, подводимой в мишень.

Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) протонных пучков по сравнению с фотонами оценивается с коэффициентом 1.1. Это означает то, что физическая доза в 1 Гр, доставляемая при помощи протонного пучка, считается биологически эквивалентной дозе в 1.1 Гр, доставляемой фотонами. Реальное значение относительной биологической эффективности зависит от множества биологических показателей, которые часто бывают непредсказуемыми. Из-за этой непредсказуемости и вышеуказанной проблемы неопределенности длины пробега комбинация пучков часто выбирается так, чтобы они не останавливались прямо перед критическими органами или структурами.

С дозиметрической точки зрения опухоли печени имеют преимущество: они расположены в относительно однородном органе. В пределах самой печени плотность ткани различается мало. Однако конформность дозы может быть ограничена, если выбор угла пучка будет рассчитываться так, чтобы протоны полностью проходили через ткань печени. Это может повысить совокупную дозу, доставленную на нормальную печень, так как пучок проходит через больший объем здоровой ткани печени, и проксимальная протяженность пучка часто бывает менее конформной, чем дистальная. Однако конформность дозы, исходя из задачи сохранить невредимой прилегающую нормальную часть печени, может быть верифицирована с использованием КТ после сеанса облучения, с тем, чтобы оценить геометрическую точность проведения лечения.

Модели ограничения дозы для планирования на базе протонов

Печень является относительно чувствительным к радиации органом, который имеет ограниченную переносимость к дозе, необходимой для контролирования ГЦК. Послерадиационное заболевание печени (ПРЗП) после облучения высокими дозами – клинически установленное явление. Заболевание сопровождается повышением печеночных ферментов в 2-4 раза, асцитом, усталостью и безжелтушной гепатомегалией. Модель вероятности возникновения осложнений для ПРЗП, разработанная в Университете Мичигана, получила широкое применение в клиническое практике. Однако она основана на статистике ПРЗП у пациентов, прошедших лечение гипер-фракционированной фотонной радиотерапией. Многие протоколы протонной радиотерапии для ГЦК используют гипо-фракционированные режимы лечения, которые не так хорошо представлены в этой модели.

Другая биологическая модель, основанной на эквивалентной однородной дозе (ЭОД), была разработана группой протонной радиотерапии Многопрофильной больницы Массачусетса. В этой модели информация в двух измерениях от гистограммы «доза/объем (ГДО) неравномерно облученной печени» выражается единым значением дозы. ГДО выражает среднюю дозу, учитывая облученный объем. Раннее применение этой модели обнаружило, что увеличение дозы на опухоль ограничено угрозой вызвать заболевания соседних непеченочных нормальных органов, например, стеноз желчевыводящих путей, а не поражением печени.

Кроме снижения риска ПРЗП, пациенты с циррозом печени часто имеют повышение балла тяжести по шкале Чайлд-Пью после курса радиотерапии. Это приводит к худшим результатам лечения и к снижению качества жизни. Другие структуры на пути пучка, например ребра, создают риск появления позднего послерадиационного осложнения. Перелом ребра указывается как позднее осложнение после радиотерапии внешним пучком. В одном исследовании рассматривались ребра 310 пациентов, которые облучались во время курса гипо-фракционированной протонной радиотерапии. У 27 (8.7%) из них были зафиксированы переломы ребер. Объем ребра, получающего минимум 60 Гр (V60), был признан наиболее статистически важным параметром, прогнозирующим поздние переломы ребер. Другие параметры, которые были признаны полезными для оценки риска перелома ребер, были V30, V120 и максимальная доза Dmax в точке.

Также имеются сообщения о двухэтапном хирургическом лечении, которое заключается в помещении разделителя в пищеварительный тракт. Назначение этого приспособления – создавать жесткое разделение между радиационной мишенью и прилегающими нормальными тканями. Конечно, его размещение является хирургическим вмешательством и подвергает пациента дополнительным рискам, присущим любой хирургической операции. Разнообразие мер предосторожности для защиты ткани, избираемых для каждого пациента, должны учитывать его сопутствующие заболевания и патологические состояния.

Клинические результаты лечения ГЦК после лечения протонной радиотерапией

Многие исследования, изучающие использование протонной радиотерапии для опухолей печени, проводились в Азии. Одна из первых ретроспективных серий была представлена доктором Чиба и его коллегами. В этой серии 162 пациента получили лечение протонной радиотерапией, все процедуры выполнялись с гипо-фракционированными режимами (3.5-5 CGE) с общей дозой, варьирующейся от 50 CGE (10 фракций) до 84 CGE (24 фракции), со средней дозой 72 CGE за 16 фракций в течение 29 дней. Тромбоз воротной вены наблюдался у 25 пациентов (15%). При последующем наблюдении со средним интервалом 31.7 месяцев уровень 5-летнего локального контроля был 86.9% и общий уровень выживаемости был 23.5%. Однако, более 50% смертей были вызваны осложнениями от цирроза, а не от прогрессирования опухоли. Острые побочные эффекты в этом исследовании ограничивались большей частью повышением энзимов печени. Только у 3% пациентов была токсичность второй категории или выше. Несколько ретроспективных исследований показали аналогичную общую выживаемость и уровень локального контроля у сопоставимой группы пациентов.

В более новом исследовании Коматцу с группой коллег сообщали о ретроспективном анализе 343 пациентов с ГЦК, прошедших лечение в Ионно-лучевом медицинском центре Хиого протонной или углеродно-ионной терапией. Для 285 пациентов, которые могли получить одновременно протонную и углеродно-ионную терапию, проводилось планирование лечения обоими методами, и был выбран наилучший лечебный план на основании дозиметрических критериев. Всего 242 пациента прошли лечение протонной терапией с использованием 8 различных доз и протоколами фракционирования в 2001-2009 годах. Собранные результаты показали для протонной терапии уровень 5-летнего локального контроля 90.2% с 5-летней общей выживаемостью 38%. Результаты углеродно-ионной терапии оказались не хуже, но большинство пациентов (66%) прошли лечение протонной терапией.

Особо хорошо сказывается протонная терапия на результатах лечения пациентов с тромбозом воротной вены. Функционирование печени у большинства таких пациентов затруднено, и фотонная терапия может привести к недопустимой токсичности. Серия из 35% с ГЦК и с тромбозом воротной вены получила лечение 50-72 CGE , результатом которого стали уровни локального контроля свыше 45% за 2 года. Только у троих из этих пациентов появилась тяжелая острая токсичность. Отличная конформность протонных пучков может открыть возможности для повторного лечения в случаях прогрессирования ГЦК или для лечения синхронных опухолей, появляющихся в других местах в печени. Группа протонной радиотерапии Цукуба сообщила об эффективности, осуществимости и безопасности повторного лечения ГЦК в серии из 27 пациентов с общим числом очагов заболевания 68. Средняя доставляемая доза была 66 CGE в 16 фракциях со средним временным интервалом между первым и вторым курсами лечения 24 месяца. Они сообщили о 5-летнем уровне контроля 87.7% и об уровне 5-летней общей выживаемости 56%.

Как говорилось выше, пациенты с циррозом печени имеют очень малый функциональный резерв органа и находятся в зоне высокого риска печеночной недостаточности. Исследование, изучающее протонную терапию при ГЦК, показало корреляцию со степенью цирроза и токсичности. У одной трети пациентов в этом исследовании был цирроз класса В по шкале Чайлд-Пью с 40% уровнем токсичности 3 степени, и у 27% пациентов со временем появилась печеночная недостаточность. Повреждение пищеварительного тракта является еще одним поводом для озабоченности, так как дозы, необходимые для контролирования ГЦК, высоки и зачастую непереносимы кишечником. Серия из 47 пациентов с ГКЦ, находящейся в 2 см от пищеварительного тракта, прошли лечение 72.6 CGE в 22 фракциях или 77 CGE в 35 фракциях. После среднего периода наблюдения в 23 месяца общая выживаемость составила 50% и выживаемость без прогрессирования 88.1%. Кровотечение пищеварительного тракта 2 и 3 степени было выявлено у 6.4% и 2.1% пациентов соответственно. Пучки были скорректированы таким образом, чтобы избежать излишней радиации, доставляемой на пищеварительный тракт.

Перспективные данные для использования протонной радиотерапии при ГЦК довольно ограничены. В рандомизированном исследовании из Японии, изучающее 30 пациентов с локальной ГЦК, сообщается об общем уровне выживаемости 62% и уровне локального контроля 95%. Все опухоли в этой группе не проникли в пищеварительный тракт. Хорошо скомпенсированный гепатит типа С имелся у 90% пациентов с билирубином <3.0 mg/dL. Доза, доставляемая на опухоли, была 76 CGE в 20 фракциях. Более новое рандомизированное исследование 51 пациента в Японии сообщило о 5-летней общей выживаемости 38.7% и локальной контроле 87.7%. Схема дозы 66 CGE в 10 фракциях доставлялась на опухоль. Это исследование включало большие опухоли, а также пациентов с симптоматическими инфекциями гепатита типа С. Приблизительно две трети пациентов в этом исследовании также ранее получали локальную терапию.

Одним из больших перспективных исследований стали испытания фазы II, изучающие результаты протонной радиотерапии у пациентов с ГЦК и с циррозом печени. Оно продемонстрировало общий уровень выживаемости 66% после доставки 76 CGE в 3.8 CGE ежедневных фракциях. Университет Лома Линда сообщил о результатах самых крупных испытаний фазы II , описывающих применение протонной радиотерапии у пациентов с ГЦК. Пациенты без цирроза, с внепеченочными метастазами, напряженным асцитом или поражениями печени выше третьей степени исключались. Пациенты были допущены к протонной терапии, независимо от размера опухоли, очереди на трансплантацию или уровня альфа-фетопротеина (AFP). У всех пациентов была отмечена стабильность асцита. Изменяющиеся уровни асцита могли повлиять на планирование лечения, влияя на траекторию затухания пучка. Перемещение жидкого содержимого во время лечения вследствие таких процедур, как парацентез, может снизить точность воздействия на мишени. Первоначально сообщалось о предварительных результатах с 34 случаями неоперабельных ГЦК, пролеченных 63 CGE в 15 фракциях. Двухлетний общий уровень выживаемости был 55% , уровень локального контроля - 75%. Легкая острая пострадиационная токсичность была отмечена у 60% пациентов, но заболеваний печени, вызванных радиацией, не возникло. Количество пациентов, задействованных в исследовании, возросло, и обновленные результаты недавно были опубликованы. В новом отчете были добавлены 42 пациента, общее число исследуемых составило 76 человек. Средняя выживаемость без прогрессирования для всей группы была 36 месяцев с 60% трехлетней выживаемостью без прогрессирования по критериям Милана. Восемнадцать пациентов впоследствии получили пересадку печени с 6 эксплантатами, показывающими полную патологическую реакцию и 7 эксплантатами – только микроскопическую остаточную. Общий уровень выживаемости был существенно лучше у пациентовс пересаженной печенью – 70% против 10% соответственно.

Пост-радиационная токсичность была минимальной, ни у кого из пациентов не было отмечено заболеваний печени, вызванных радиацией, или значительных изменений по шкале модели заболевания печени. Токсичность пищеварительного тракта второй степени была отмечена у 5 пациентов с кровотечением пищеварительного тракта и/или эндоскопическим подтверждением образованием язвы. Со всеми случаями справились медикаметозным путем, без хирургического вмешательства. Все 5 случаев были замечены у первых 30 пациентов, так как в дальнейшем больше внимания уделялось снижению границ полей при расположении опухолей рядом с кишечником. В целом это является самым крупным опубликованным перспективным исследованием с широким последующим наблюдением, которое показывает, что протонная терапия безопасна и эффективна для лечения ГЦК. В настоящее время ведутся рандомизированные испытания контроля над заболеванием, сравнивающее протонную терапию с транс-артериальной химиоэмболизацией.
В общем, протонная терапия продемонстрировала одни из самых многообещающих результатов в лечении ГЦК. Риск возникновения токсичности при лечении ГЦК в высокой степени варьируется в зависимости от местоположения опухоли внутри печени и исходного функционирования органа. Дозиметрические преимущества протонной радиотерапии позволяют большее повышение дозы, подаваемой на опухоль.

Заключение

Исторически радиационная терапия не играла заметную роль в лечении ГЦК. Ранние радиационные технологии доставляли значительную дозу радиации на печень, приводя к частым случаям заболеваний, вызванных облучением. Печень имеет довольно ограниченную возможность переносить существенные дозы радиации. Компьютеризированные и 3-D планирования лечения обеспечили лучшую конформность дозы и позволили повысить дозу, подаваемую на опухоль. Отличительные физические свойства протонов обуславливают уникальные преимущества протонной радиотерапии по сравнению с фотонной. Многие пациенты с ГЦК имеют множественные заболевания, при которых невозможна хирургическая резекция или трансплантация. Отличные профили токсичности и стабильные уровни локального контроля внутри поля делают протонную радиотерапию перспективным вариантом лечения локализованной ГЦК.

Лучшая сохранность незатронутой печени делает протонную терапию более безопасной для пациентов с циррозом печени или с нарушениями функциональная способностей органа. Важность сохранения нормальной печени также очевидно и у пациентов с тромбозом воротной вены, так как им часто требуется облучать большие объемы органа. Центрально расположенные поражения или поражения, находящиеся рядом с критическими структурами, например, сосудами, могут быть особо подходящими для лечения протонами. Протонная радиотерапия становится все более доступной по всему миру. Около 30 клинических центров протонной терапии были открыты во всем мире. Внедрение протонной радиотерапии в лечебные алгоритмы требует большого объема междисциплинарного сотрудничества и индивидуальной оптимизации лечения для каждого пациента. Тем не менее, накапливающиеся свидетельства демонстрируют безопасность и эффективность протонной терапии для лечения ГЦК печени.

Авторы: Ted C. Ling, Joseph I. Kang, David A. Bush, Jerry D. Slater и Gary Y. Yang

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3551328/

Назад к списку