После того, как в начале этого года стало известно о первом клиническом испытании лучевой FLASH терапии с использованием протонов для доставки высоких доз излучения к костным метастазам, встал вопрос о клиническом потенциале протонной терапии в варианте FLASH-доставки. Или все же лидером станет электронная FLASH терапия, которая применялась в большинстве доклинических исследований? А может быть, развитие передовых технологий линейных ускорителей приведет к появлению в клинической практике FLASH терапии на основе фотонов?

В ходе дебатов на недавно прошедшей конференции по лучевой FLASH терапии и терапии ядерными частицами (FLASH Radiotherapy and Particle Therapy Conference - FRPT 2022) эксперты в этой области высказали свои аргументы в пользу каждого из вариантов. Аудитория было дано право решить, какой из этих методов имеет наилучший потенциал в долгосрочной перспективе для клинического применения FLASH терапии.

Аргументы в пользу фотонов

Первым выступил Билли Лу из Стэнфордского университета, который привел аргументы в пользу FLASH терапии на основе фотонов. Лу является членом междисциплинарной исследовательской группы, которая разрабатывает ряд новых технологий линейных ускорителей, включая фотонные линейные ускорители с пучком очень высокой интенсивности, а также компактные линейные ускорители электронов и протонов очень высокой энергии.

«Мы работаем над всеми этими технологиями, но какую из них мы предлагаем для использования в клинической практике в качестве основного направления? На самом деле, фотонную терапию», - сказал он.

Он объяснил, что за последние несколько десятилетий радиотерапия добилась огромных успехов в точности соответствия доз излучения (конформности), используя радиотерапию с модулированием интенсивности и стереотаксические методы. «Конформность доз излучения является ключевым фактором, - заявил он. - Мы не хотим отказываться от десятилетий огромных достижений в терапевтическом индексе и конформности доз излучения при переходе на FLASH терапию; нам действительно нужно и то, и другое».

Одним из способов достижения высокой конформности FLASH терапии может стать разработка технологии энергоэффективного линейного ускорителя, над которой Лу и его коллеги работают в настоящее время. Этот ускоритель может производить пучок фотонов в 30 раз большей интенсивности, чем современные установки, что необходимо для высокодозной рентгеновской радиотерапии. Чтобы сделать возможной быструю доставку доз излучения с нескольких направлений и достижение желаемой конформности, в прототип системы PHASER включено 16 таких линейных ускорителей. Это позволяет увеличить интенсивность потока пучка примерно в 500 раз по сравнению с существующими системами.

Лу перечислил различные требования для проведения конформной FLASH терапии, многие из которых выполняются всеми тремя типами частиц. Но самое главное, добавил он, необходимо обеспечить подачу пучка частиц под множественными углами. «Я показал стратегию реализации этого требования с фотонами. Можно ли это сделать на практике для электронов и протонов - гораздо менее ясно».

Лу подчеркнул, что клиническое применение лечебных технологий также зависит от их доступности, размеров и стоимости оборудования. И по этим показателям фотоны имеют явное преимущество. Он отметил, что хотя протонная терапия применяется на протяжении 30 лет, но, если посмотреть на количество пациентов, проходящих лечение за год, то для фотонов это 3-4 миллиона человек по сравнению с примерно 22 тысячами для протонов, и ни одного для VHEE.

Аргументы сторонника протонной технологии

Джон Перентезис из детской больницы Цинциннати рассказал, почему протоны имеют преимущество при использовании технологии FLASH терапии.

«С точки зрения физики и влияния на организм человека протоны обладают более предпочтительными пространственными характеристиками, - объяснил он. - Они глубже проникают в ткани, имеют гораздо менее размытую полутень (область рассеяния пучка), чем электроны, и менее склонны к образованию «горячих точек» чрезмерно высоких доз. Благодаря пику Брэгга, можно получить нулевою дозу на выходе из опухоли, в отличие от рентгеновских лучей, и снизить совокупную дозу с сохранением конформности».

Еще один ключевой аргумент - протонная FLASH терапия уже существует. Джон Перентезис привел в пример испытания FAST-01 и FAST-02 по протонной терапии костных метастазов с использованием системы ProBeam с FLASH. Исследование FAST-01 завершилось и продемонстрировало успешную и надежную работу гентри с технологией сканирования карандашным лучом при доставке доз излучения. «Мы можем лечить глубоко расположенные опухоли с помощью FLASH терапии уже сегодня, используя для этого имеющиеся в настоящее время технологии протонных ускорителей», - сказал он, отметив, что технология FLASH терапии с пиком Брэгга должна быть реализована в ближайшем будущем - дело осталось за инженерами-конструкторами, которые должны найти техническое решение для ее реализации.

Перентезис закончил свою презентацию аргументом касательно практичности протонной терапии. Беседа с аудиторией показала, что большинство считает, что в ближайшие пять лет появится какой-то вид FLASH терапии, но никто не думает, что FLASH терапия полностью заменит традиционную радиационную онкологию.

«Протоны - это универсальный швейцарский нож радиационной онкологии, - сказал он, цитируя физика Энтони Маскиа. - Можно будет переключаться туда и обратно со сверхвысокой мощности на стандартную мощность, можно будет облучать глубоко расположенные и поверхностные опухоли, протоны имеют высокую конформность и, в конце концов, они уже здесь и готовы к работе».

Аргументыв поддержку электронов

Наконец, Жан Бурхис из Университетской клиники Лозанны (CHUV) высказал мнение, что VHEE и электроны являются лидерами в долгосрочной перспективе. Он назвал два прямых показания к применению FLASH терапии на основе электронов: кожные опухоли и интраоперационная радиотерапия (IORT), отметив, что для обоих случаев соответствующая технология уже готова, имеются убедительные биологические доказательства ее эффективности и ведутся клинические испытания.

Текущие испытания электронной FLASH терапии включают исследование по повышению дозы, IMPulse, лечение резистентной меланомы, и рандомизированное исследование, сравнивающее FLASH терапию и дозы обычной мощности при раке кожи. Бурхис отметил, что в обоих случаях используется лечебная доза облучения. Кроме того, запланированы испытания IORT и еще два рандомизированных исследования по раку кожи. «Без сомнения, если мы добьемся здесь успеха, электронная FLASH терапия станет частью стандартного лечения в долгосрочной перспективе», - сказал он.

Другой сценарий заключается в использовании электронной FLASH терапии для лечения больших и глубоко расположенных опухолей. Для этого необходимо поле облучения размером не менее 15×15 см на глубине 15 см с сохранением параметров FLASH терапии на уровне 10-20 Гр, доставляемых менее чем за 100 мс.

Именно здесь на помощь приходит VHEE. Даже без FLASH, VHEE может дать такие преимущества, как снижение чувствительности к неоднородности дозового распределения, простоту ускорения пучка и сканирования и лучшие дозиметрические свойства по сравнению с рентгеновской VMAT. Добавление FLASH терапии может сделать VHEE очень интересным инструментом, говорит Бурхис. «С помощью VHEE терапии мы уже можем реализовать параметры, которые, известны тем, что они вызывают эффект FLASH».

Бурхис также отметил быстрый прогресс в технологии разработки ускорителей, что может позволить создать более компактные и дешевые установки, упомянув систему FLASH терапии на основе VHEE, разрабатываемую CERN, CHUV и THERYQ, которая будет лечить пациентов пучками электронов с энергией 100-140 МэВ с нескольких направлений менее чем за 100 мс.

«Мы уже имеем возможность внедрения на постоянной основе электронной FLASH терапии, в зависимости от результатов текущих клинических испытаний, - заключил он. - А для VHEE FLASH терапии у нас уже есть возможность создавать высокопроизводительную, компактную, недорогую и конкурентоспособную технику. Это, вероятно, самый большой потенциал в долгосрочной перспективе».

Пусть решат люди

После выступлений участникам дискуссии было предложено выбрать наиболее понравившуюся частицу, а две частицы, получившие большинство голосов, перешли во вторую часть дебатов. Вначале лидировали протоны, а фотоны и электроны постоянно менялись местами в борьбе за второе и третье место. Однако, когда голосование завершилось, электроны вырвались вперед. Окончательные результаты: 37% человек проголосовали за протоны, 33% за электроны и 30% за фотоны. Таким образом, «фотонный шарик лопнул», и Перентезис и Бурхис приступили к своим последним аргументам.

«Тот факт, что протонная технология уже здесь, она доступна и дает схожие с электронами биологические результаты - это сильные аргументы в ее пользу», - сказал Перентезис, отметив, что существует также возможность проведения параллельных сопутствующих испытаний, например, с протонами и электронами, чтобы изучить сходства и различия между ними.

«Мы знаем, что преимущества протонов очевидны, но мы также знаем, что применение протонов за 40 лет составляет всего 1-2% пациентов в нашей стране, которых мы лечим радиотерапией. Очень маловероятно, что протоны изменят ситуацию в области FLASH терапии, по крайней мере, не в долгосрочной перспективе, - возразил Бурхис. - У нас есть возможности VHEEтерапии, которые мы не должны упустить».

Бурхис, очевидно, привел весьма убедительные аргументы, и в результате финального голосования аудитория склонилась в пользу электронов, которые вышли победителями с 53% голосов. «Протонный шарик лопнул», а электронный остался нетронутым. Что касается того, смогут ли эти шарики предсказать будущее, то пока, вероятно, стоит внимательно следить за развитием и внедрением всех трех технологий FLASH.

Оригинал новости можно прочитать здесь