Высокодозная протонно-лучевая терапия для лечения экстракраниальных хондросарком

Краткое содержание

Цель: Радиационная терапия (РТ) улучшает локальный контроль над опухолью при аксиальных хондросаркомах (ХС). Однако часто бывает трудно доставлять высокие дозы в диапазоне 70.2-77.4 Гр, необходимые для достижения высокой вероятности локального контроля, особенно в позвоночнике с использованием фотонов. Это, тем не менее, может достигаться протонно-лучевой терапией (ПЛТ) благодаря ее уникальным физическим характеристикам. Основной целью нашего исследования является оценка результатов лечения пациентов с ХС, прошедших лечение ПЛТ с пассивным рассеиванием.
Материалы и методы: Были выбраны сорок четыре пациента (44), которые получили ПЛТ как часть их лечения с 1990 по 2012. Был проведен ретроспективный обзор их медицинских и РТ записей. Были выполнены многофакторные анализы для выявления факторов, связанных с пациентам и опухолями, определяющих лучший локальный контроль и общую выживаемость.

Результаты: Средний возраст пациентов - 45.5 лет, 55% - женщины. Средний размер опухоли был 13 см. Большинство новообразований располагались возле позвоночника (80%). Средний срок последующего наблюдения составил 29.1 месяц. Средняя доза РТ была 70.2 относительной биологической эффективности (ОБЭ) при 1.8 Гр (ОБЭ) на фракцию, обычно применяемую в комбинации РТ + ПЛТ (77%) или только одной ПЛТ (23%). Локальный контроль составил 76% и 57%, общая выживаемость - 90% и 68% за 2 года и 5 лет соответственно. Токсичность была приемлемой, наиболее часто встречались осложнения раны (16%). В многофакторном анализе опухоли 3 степени в значительной степени связывались со сниженным локальным контролем (Р=0.019), тогда как женский пол (Р=0.037) и опухоли 3 степени (Р=0.005) ассоциировались с худшей общей выживаемостью.

Выводы: Высокодозная РТ в сочетании с хирургией приводила к локальному контролю над опухолью у большинства этих пациентов с ХС с высоким риском. Женский пол давал основания прогнозировать сниженную выживаемость, а более высокая степень опухоли (3 степень) – сниженный локальный контроль и выживаемость. ПЛТ является привлекательным методом лечения для этих сложных опухолей.

Вступление

ХС – это редкая группа опухолей костей, характеризующаяся отложениями на хрящевой матрице с уровнем заболеваемости 1 на 200 000 в год в США. Эти опухоли могут возникнуть как в аппендикулярном, так и в аксиальном скелете. Хотя хирургическая резекция является основным средством локального контроля, опухоли в позвоночнике и некоторых тазовых областях часто трудно поддаются резекции с отрицательными краями, учитывая их близость к соседним критическим органам, которые нередко захвачены новообразованием. В зависимости от стадии, процесс развития опухоли может быть вялотекущим или агрессивным. Хирургические края коррелируются с прогнозом на более высокий локальный контроль (∼80%), о котором сообщалось в отношении резекции единым блоком с отрицательными краями. Существенные факторы, ухудшающие прогноз, это пожилой возраст пациента, первичное хирургическое вмешательство за пределами центра опухоли, а также инцизионная биопсия по сравнению с неинвазивной диагностической процедурой.
Адъювантная лучевая терапия (РТ) была добавлена к хирургии для улучшения локального контроля над ХС. Радиационные методики включали конформную радиацию, стереотаксическую РТ тела, РТ с визуальным контролем и РТ с модулированной интенсивностью (РТМИ), а также стереотаксическую радиохирургию. РТ также применялась как окончательное лечение для некоторых пациентов, которые не могли пройти хирургическое вмешательство или отказались от него.
ХС являются относительно радиорезистентными, и для достижения локального контроля без применения хирургии требуются такие же высокие дозы РТ, как для большинства сарком мягких тканей. Используя фотоны, дозиметрически сложно безопасно доставлять дозы >70 Гр, не превышая переносимость соседних или окружающих нормальных тканей из-за непосредственной близости критической структуры (например, позвоночник) или крупного объема нормальной ткани, который попадает под воздействие высокой суммарной дозы (например, кишечник). Протоны выделяют большую часть своей энергии в относительно узком «пике Брэгга» в конце их дальности пробега, в ткани это позволяет создавать резкий спад без сквозной дозы за мишенью-опухолью. Это, вместе с резким спадом латеральной дозы, позволяет повышать дозу на опухоль и оказывать щадящее воздействие на нормальные окружающие ткани. Предыдущее исследование оценивало роль высокодозовой РТ, включая ПЛТ, при саркомах позвоночника, но в него входило только 14 (28%) пациентов с ХС. Роль ПЛТ в контроле ХС основания черепа имеет хорошее обоснование с отличными уровнями локального контроля, доходящими до 98% за 10 лет. Мы провели текущее исследование с целью оценки результатов лечения пациентов с экстракраниальными ХС, не относящимися к основанию черепа, и прошедшими лечение ПЛТ.
Материал и методы
Под контролем экспертной комиссии в медицинской базе данных по протонам и саркомам были отобраны протоколы 44 пациентов, прошедших лечение ПЛТ по поводу ХС с 1990 по 2012. Был проведен ретроспективный анализ их медицинский и РТ записей. РТ с внешним пучком проводилась один раз в день, используя только ПЛТ (10 человек) или комбинацию ПЛТ и фотонов (34 человека). Фотонная технология изначально была конформная 3-D и РТМИ после 2003. ПЛТ проводилась с использованием 3-D пассивным рассеиванием протонов у всех пациентов. РТ проводилась с компонентом предоперационной РТ у 50% пациентов, как исключительно постоперационной РТ у 41% и как окончательной нехирургической терапии у 9%.
Предоперационная РТ проводилась с 2 типами схем фракционирования. Она состояла из короткого курса предоперационной РТ 19.8 Гр (ОБЭ) в 11 фракциях на первоначальный клинический объем мишени (КОМ1), который как правило включал радиальные края приблизительно в 1-2 см от явного очага опухоли; а для опухолей позвоночника он включал все пораженные позвонки плюс 1 позвонок выше и ниже пораженного сегмента. Эта предоперационная РТ с коротким курсом использовалась преимущественно для предотвращения обсеменения клетками опухоли в случаях, когда ожидалось рассечение опухоли или краевая резекция; применение такой низкой дозы устраняло необходимость включения операционного поля (все области разрезов, инструмента и дренажа) в радиационном объеме опухоли. Хирургическое вмешательство, выполняемое в течение 2 недель после окончания радиации, проводилось при наличии брахитерапии с дуральным аппликатором в ходе операции для опухолей позвоночника, касающихся дуральной поверхности, с последующей дополнительной постоперационной радиацией еще 30.6 Гр (ОБЭ) в 17 фракциях на КОМ аналогичный первоначальному КОМ1 с целью довести общую дозу на КОМ1 до 50.4 Гр (ОБЭ). Дополнительная интенсивная радиация 19.8 Гр (ОБЭ) в 11 фракциях доставлялась на ложе опухоли с краями 0.5-1 см (КОМ2, т.е. край высокого риска), чтобы довести общую дозу до 70.2 Гр (ОБЭ).

В другой предоперационной схеме РТ применялось 50.5 Гр (ОБЭ) в 28 фракциях с хирургическим вмешательством (при наличии дурального аппликатора во время операции), проводимым через 4-6 недель после РТ. После операции дополнительные 19.8 Гр доставлялись на КОМ2.

Для пациентов, проходящих исключительно постоперационную радиацию, 50.4 Гр (ОБЭ) доставлялись на КОМ1, как было указано выше, увеличенный по усмотрению лечащего врача для того, чтобы включить операционное поле (подверженные риску области разреза, инструмента, дренажа для имплантатов опухоли) при условии, что это выглядело технически осуществимым и переносимым психологически. Ложе опухоли высокого риска КОМ2 доводилось до 70.2 Гр (ОБЭ) для микроскопических краев. Со всеми 3 типами адъювантной РТ, описанной выше, любая остаточная явная болезнь получала дополнительные 7.2 Гр (ОБЭ) для совокупной дозы 77.4 Гр (ОБЭ).

Для неоперабельных или отказавшихся от хирургии пациентов, окончательный курс РТ состоял из 50.4 Гр (ОБЭ), доставляемых на КОМ1, как указано выше, с последующим импульсом в 27 Гр (ОБЭ) на явную опухоль для суммарной доз в 77.4 Гр (ОБЭ).

Однофакторные и многофакторные анализы были проведен для того, чтобы определить любые факторы, связанные с пациентом или опухолью, являющиеся прогностическими для улучшенного локального контроля и общей выживаемости. Метод Каплана-Майера применялся с целью определения локального контроля и общей выживаемости.

Результаты

Средний возраст пациентов - 45.5 лет (диапазон 4-83 года). Средний срок последующего наблюдения был 29.1 месяц (диапазон 3-96.8 месяцев). Большинство пациентов были женщины (55%). Средний размер опухоли был 13 см (диапазон 1-27 см). Наиболее распространенной анатомической локализацией был позвоночник (80%). ПЛТ применялась в условиях первичной опухоли у большинства пациентов (73%) и менее часто для повторно возникшей ХС (27%). Опухоли были 1 степени (27%), 2 степени (59%) и 3 степени (14%). Наиболее распространенная гистология была смешанного миксоидного и гиалинового типа (43%), на втором месте был гиалиновый тип (25%). ПЛТ использовалась как предоперационная в 50%, только постоперационная в 41% и как конечная, нехирургическая терапия в 9% случаев. При хирургии R0 резекция была достигнута в 25%, R1 в 14% и R2 в 50%, и о ней не сообщалось в 11%. Характеристики пациентов и опухолей указаны в Табл. 1.

Средняя доза РТ с внешним пучком была 70.2 Гр (ОБЭ) (диапазон 19.8-77.4 Гр) при 1.8 Гр на фракцию, как правило, применяемая в комбинации РТ и ПЛТ (77%) или одной ПЛТ (23%). Только один пациентов получил 19.8 Гр перед операцией и, как было отмечено, имел отрицательные края. Из-за озабоченности касательно заживания раны, этот пациент впоследствии не получил постоперационную поддержку. РТ в ходе операции применялась для 5 пациентов. Она доставляла стимулирующую дозу 10-12 Гр, используя электроны (2 пациента) или брахитерапию с дуральным изотопным аппликатором с иттрием (Y90, 2 пациента) или фосфором (Р32, 1 пациент). На Рис. 1 изображен план ПЛТ со схемой лечения. Поясничное введение контрастного вещества применялось для того, чтобы лучше очертить позвоночник и помочь планированию.

Figure 1.

Figure 2.

Table 3.

Figure 3.

В многофакторных анализах опухоли 3 степени продемонстрировали значительное снижение локального контроля (Р=.019) (Табл. 2; Рис. 2 и 3), а опухоли 3 степени (Р=.005) у женщин (Р=.037) приводили к худшей общей выживаемостью (Табл. 3; Рис. 2 и 3). Локальный контроль за 3 года как фактор масштаба резекции составил 78.8% ((R0), 83.3% (R1) и 57.5% (R2/NR –Not Reported, не сообщается) (P = .547) (Рис. 3). Одиннадцать пациентов имели плохой результат локально при среднем сроке 30.6 месяцев (диапазон 13-88 месяцев). Общий локальный контроль был 76% за 3 года и 57% за 5 лет. У троих пациентов болезнь начала прогрессировать локально сразу же после окончания лечения. Отдаленные метастазы появились у 10 пациентов. Области отдаленных отрицательных результатов были в легких (7), а также - костях (1) и в легких (2). При возможности применялись операции по жизненным показаниям и химиотерапия. Влияние химиотерапии было очень ограничено. Общая выживаемость была 90% за 2 года и 68% за 5 лет.

Токсичности были приемлемыми, наиболее часто встречались осложнения при заживлении раны у 5 из 22 пациентов (23%), получивших лечение предоперационно и у 2 из 18 (11%), получивших лечение постоперационно. В качестве лечения применялись хирургическая обработка раны и запечатывание. Только у 1 из этих 7 пациентов восстановление шло настолько плохо, что потребовалась хирургическая коррекция с аппаратурой. Наблюдалась одна радиационная невропатия 2 степени и одна 3 степени, но не миелопатия. У одного из этих двух пациентов появилась новая парестезия приблизительно через 27 месяцев после получения 74 Гр в область таза, а у другого пациента появилась дисфункция кишечника и мочевого пузыря через 12 месяцев после получения 77.4 Гр в область крестца в связи с частичной резекцией опухоли. Другие токсичности включали хроническую боль (5%), перелом крестца (5%) и гипотериоз (2%).

Обсуждение

Хирургическая резекция остается основным средство при ХС. Эта процедура, к сожалению, часто невозможна из-за риска хирургических осложнений, приводящих к отрицательным локальным результатам в 24-75% случаев. Хотя ХС является наиболее распространенной первичной опухолью костей у взрослых, менее 12% этих новообразований возникают в позвоночнике. Бориани с коллегами показал, что резекция единым блоком с негативными краями может снизить отрицательный результат локально до 8%, даже для новообразований с локализацией в позвоночнике. Радиационная терапия является полезным вспомогательным лечебным методом и, как представляется, дает отличный и длительный локальный контроль там, где трудно выполнить широкую хирургическую резекцию. Химиотерапия, к сожалению, не оказалась такой эффективной для улучшения результатов лечения, а удаленные метастазы остаются существенной проблемой при ХС высокой степени с частотой возникновения до 43%.

В нашем центре высокодозная протонная РТ (>70 Гр) является нашим предпочтительным методом удаления опухолей для пациентов с аксиальной ХС. Ограничения дозы РТ на кишечник и позвоночник, как считается, составляют приблизительно 50 Гр. Обычная фотонная методика не была способна достигнуть высоких доз на опухоль без превышения этих ограничений, тогда как ПЛТ может достигать доз >70 Гр со значительно лучшим щадящим воздействием на эти критические органы, подверженные риску. Дозиметрические исследования показали значительное преимущество ПЛТ над фотонной технологией, включая РТМИ, в отношении щадящего воздействия на нормальную ткань. Долгосрочные результаты со средним временем последующего наблюдения за пациентами 7.3 года (от перспективного исследования 2 фазы 50 пациентов с саркомой позвоночника, из которых 14 (28%) были ХС), показали уровень локального контроля 85% за 8 лет для первичных опухолей; однако, местный контроль для пациентов с первичными опухолями, рецидивировавшими после предварительной хирургии, был только 50%, что дает основание полагать, что пациенты с высоким риском лучше всего лечатся адъювантной радиацией во время первоначального появления. Поздние осложнения были допустимыми без поздних неврологических токсичностей, наблюдаемых при дозах ≤72.0 Гр, тогда как 3 невропатии крестца появились после доз в 75.6 – 77.4 Гр среди пациентов с опухолью, прошедшей окончательное лечение или R1/R2 резекцией.

На данный момент имеется мало серий, оценивающих роль РТ при ХС в условиях экстракраниального очага заболевания. В исследовании Принсесс Маргарет Хоспитал Года с коллегами сообщал о 60 пациентах, которые прошли хирургию и фотоны по поводу экстракраниальной ХС высокого риска. Предоперационная РТ (средняя доза 50 Гр) и постоперационная РТ (средняя доза 60 Гр) использовались для 40% и 60% пациентов соответственно. Локализации включали таз/нижние конечности (48%), грудную стенку (22%), позвоночник/параспинальную область (17%) и голову и шею (13%). Средний период наблюдения был 75 месяцев. Приблизительный уровень локального контроля был 90%. Пациенты с R0, R1 и R резекциями имели локальный контроль 100%, 94% и 42% соответственно. Несколько важных различий существуют между нашим исследованием и исследованием Года и его коллег: локальный контроль у пациентов с R2 резекцией был только 42% по сравнению с 57.7% в нашем исследовании, где резекция была R2/NR. Несколько серий отметили уровень плохого локального контроля над ХС позвоночника с отрицательными результатами, имевшими место в 24% - 75% случаев. Несмотря на эти характеристики высокого риска, указанные нами уровни локального контроля 76% за 2 года и 57% за 5 лет отличаются в выгодную сторону.

Степень опухоли является хорошо изученным прогностическим фактором: более высокие стадии имеют худшие результаты лечения. В исследовании Года и его коллег опухоли 3 стадии имели значительно худшую выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) (Р=.0003). Наше исследование также подтвердило правильность того факта, что опухоли 3 стадии в значительной степени связаны как со сниженным локальным контролем (Р=.019), так и с худшей общей выживаемостью (Р=.005). Половые различия в результатах лечения ХС, в отличие от хордомы, не так хорошо изучены или поняты, при этом снижение выживаемости отмечено в нашем исследовании, но не в других источниках.

Методика проведения ПЛТ варьировалась от системы пассивной доставки, в которую входит модификатор пучка для создания распределения дозы путем пассивного рассеивания, до более современного активного точечного сканирования, которое использует сканирование протонами карандашным пучком. Заряженные частицы тяжелее протонов, такие как ионы углерода, также рассматриваются. Углерод может иметь терапевтическое преимущество над протонами из-за его отличного профиля дозы, более высокой ОБЭ и более низкой кислородной зависимости. Рандомизированные исследования, сравнивающие ионы углерода и протоны при ХС основания черепа и хордомы крестца и основания черепа ведутся в настоящее время в Терапевтическом Центре Ионно-Лучевой Терапии Хайделберга, Университет Хайделберга, Германия. Камада с группой ученых сообщали о 57 пациентах с 64 очагами сарком костей и мягких тканей, не подходящих для резекции, и которые получали углеродную и радиотерапию; общие уровни локального контроля были 88% и 73% за 1 год и 3 года соответственно.

В результате обзора 63 статей приходим к выводу, что при достижении широких или предельных краев (единым блоком) при хирургической резекции ХС (или хордомы) позвоночника отмечается снижение локального рецидива и смертности. Радиотерапия как минимум 60-65 Гр показана в качестве адъювантной терапии для ХС (и хордомы) позвоночника при неполной резекции. Таким образом мы считаем, что наше исследование вносит свой вклад в существующую литературу по применению РТ при ХС. Признаем, что в связи с редкостью ХС позвоночника и ограниченным (хотя и растущим) числом центров ПЛТ в США наше исследование имеет некоторые ограничения, будучи ретроспективным с относительно малым размером выборки. Тем не менее, наше исследование освещает роль и клиническую целесообразность ПЛТ при опухолях с критической локализацией и высоким риском, когда значительная высокая доза может быть невозможна при обычной терапии фотонами и может давать менее удовлетворительные результаты с РТМИ. Уникальность нашего исследования состоит в применении ПЛТ для всех пациентов. Другой уникальной характеристикой является использование РТ во время операции у 5 пациентов. Техника применения брахитерапии с дуральным аппликатором ранее описывалась, и эта методика позволяет доставлять стимулирующую дозу на твердую оболочку спинного мозга и при этом оказывать щадящее воздействие на позвоночник. Насколько нам известно, наши серии представляют собой самый крупный отчет по применению ПЛТ для контроля экстракраниальной ХС с локализацией не в основании черепа.

Заключение

Высокодозная ПЛТ в сочетании с хирургией показала хорошие уровни локального контроля, несмотря на наличие множественных факторов высокого риска, таких как крупные опухоли, 50% R2, локализация в позвоночнике. В частности, использование ПЛТ позволило добиться безопасного повышения дозы (>70 Гр) даже в сложной локализации в позвоночнике. Женский пол был прогностическим фактором для сниженной выживаемости, а опухоли 3 степени предсказывали меньший локальный контроль и сниженную общую выживаемость. ПЛТ должна рассматриваться в качестве важного лечебного метода для контроля над этими сложными опухолями.

Авторы:

Aashish D. Bhatt, Alex Jacobson, Richard Y. Lee, Christine Giraud, Joseph H. Schwab, Francis J. Hornicek, Petur Nielsen, Edwin Choy, David Harmon, Thomas F. DeLaney, and Yen-Lin E. Chen (2016) High-Dose Proton Beam–Based Radiation Therapy in the Management of Extracranial Chondrosarcomas. International Journal of Particle Therapy: Winter 2017, Vol. 3, No. 3, pp. 373-381.

Источник: http://www.theijpt.org/doi/full/10.14338/IJPT-16-00018.1?code=ptcg-site