Протонная терапия опухолей костей

Николай Андреевич Воробьев
заведующий отделением протонной лучевой терапии МИБС

Выдержки из доклада на Научно-практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и лечении опухолей опорно-двигательного аппарата и кожи» (Москва, 20.05.22)

Полную запись выступления можно посмотреть здесь (с 1:55:53)

Преимущества протонов перед фотонами (1:55:40)

Отличия в использовании протонной лучевой терапии от фотонной определяются физическими свойствами тяжелых заряженных частиц. Рассмотрим график. По оси Х у нас отмечена глубина залегания мишени, которая в данном случае располагается на глубине 18-19 см от поверхности тела пациента. Синяя линия – это распределение дозы фотонов, которые отдают максимум энергии на глубине 2-3 см под поверхностью кожи. Далее на пути к мишени доза радиации спадает, часть ее доходит до опухоли и разрушает ДНК патологических клеток, но на выходе из тела фотоны также переоблучают здоровые ткани.

При использовании протонов (красная линия) благодаря «пику Брэгга» мы получаем максимум радиационной дозы в той зоне, которая нам нужна, а данном случае - на глубине 18-19 см. При этом на пути к мишени доза невелика, а за ее пределами – спадает практически до нуля.

Что это дает? Снижает нагрузку на нормальные ткани, и, как следствие, – снижает частоту и выраженность побочных эффектов, риски инвалидизации после лечения, а также - риски возникновения радиоиндуцированных опухолей, что актуально для пациентов с хорошими диагнозами (например, с хордомами), которые после лучевого лечения могут прожить много лет и, соответственно, имеют опасность столкнуться с опухолями, возникающими через 10-15 лет после завершения лучевой терапии.
Кроме того, мы можем повышать дозу – подавать в мишень не 70 Гр, а 76-80 Гр, и, может быть, еще выше и надеяться на лучший эффект. Можем более широко применять химиолучевое лечение. И можем проводить повторное облучение с меньшей частотой побочных эффектов и с меньшими рисками, что тоже важно для пациентов с такими диагнозами, поскольку опухоли костей часто рецидивируют.

От современных методик мы ждем повышения эффективности и безопасности. В случае протонной терапии мы можем повысить эффективность облучения, увеличив дозу радиации и улучшив покрытие лечебной дозой, одновременно снизив нагрузку на здоровые ткани. Рассмотрим на примерах из нашей практики, как это происходит.

Случай 1. Хордома основания черепа (1:59:10)

Рис.1.

Пациентка с хордомой основания черепа была прооперирована в Израиле, где ей было выполнено частичное удаление опухоли, после чего была рекомендована лучевая терапия. Сложность данного случая заключается в том, что опухоль, по сути, проникла в стволовые структуры (рис.1), и чтобы взять ее под контроль, требуется подвести очень высокие дозы, на уровне 74 -76 Гр. Но это недопустимо для стволовых структур.

Приходится идти на компромисс, подбирая допустимую дозу. Протонная терапия (в отличие от фотонной) позволяет найти наилучшее решение: она дает возможность покрыть основной объем опухоли дозой 72-74 Гр (рис.2), по краю ствола головного мозга радиационная доза составляет 66 Гр (рис.3), что рискованно, но допустимо для взрослых в соответствии с современными гайдлайнами. На срединные структуры ствола попадает доза 54 Гр (рис.4).

Радиотерапевты на сегодняшний день в стволовых структурах головного мозга выделяют периферическую и центральную части, так как считается, что допустимые нагрузки на них различаются. Это позволяет подводить более высокую дозу к мишеням, расположенным в таких зонах.

Рис.2.

Рис.3.

Рис.4.

В соответствии с исследованиями, проведенными в США и Европе с начала 2000-х годов, протоны при опухолях основания черепа обеспечивают более высокие показатели локального контроля при вполне приемлемой токсичности. Понятно, что бывают нежелательные явления 3-4 степени, но это надо каждый раз обсуждать с пациентом индивидуально (что мы и делаем), потому что зачастую другого варианта лечения, кроме высокодозного облучения, предложить невозможно.

Опухоли основания черепа часто рецидивируют, особенно если в анамнезе пациента была лучевая терапия в недостаточной дозе. Нам нередко приходится видеть пациентов, которым подводили облучение в 60 Гр и даже 54 Гр, что, к сожалению, в большинстве случаев абсолютно неэффективно, но при этом лучевая нагрузка к здоровым тканям уже подведена. Приходится иметь дело с повторным облучением, и толерантность здоровых тканей в такой ситуации значительно ниже.

Но протоны дают возможность подвести дозу максимально аккуратно, и в некоторых случаях повысить ее даже до 79 Гр, что позволяет добиться приостановки роста этих новообразований.

Случай 2. Хордома основания черепа у ребенка (2:02:00)

Рис.1.

Один из нетипичных случаев в нашей практике. К нам обратились родители ребенка 5 лет с диагнозом «хордома основания черепа». Сложность представлял собой как объем опухоли (150 куб. см), так и ее локализация (она на большом протяжении вплотную прилегала к стволовым структурам, хиазме, распространилась между зрительными трактами). Достаточно сложно было провести лучевое лечение, а тем более – сделать это фотонами (рис.1). Наша задача заключалась в том, чтобы с помощью протонного пучка подвести максимально высокую дозу радиации и покрыть ею максимальный объем опухоли, при этом не затронув важнейшие структуры головного мозга.

Рис.2.

Нам удалось на дистанции буквально 3 мм снизить дозу на 20 Гр - с 74 Гр до 54 Гр (рис.2). Это достаточно хорошие крутые градиенты снижения дозы, что позволяет нам надеется на эффективность лечения.
Мы наблюдаем за этим пациентом уже 45 месяцев. К нам он обратился, когда ходил в детский сад, сейчас уже заканчивает второй класс и вполне неплохо себя чувствует (рис.3). Понятно, что для пациентов с таким диагнозом период наблюдения в 2-3 года недостаточный, рецидивы случаются и позже. Но пока результатом мы удовлетворены.

В Центре протонной терапии МИБС с 2018 года прошли лечение несколько детей с этим диагнозом. Мы позволили себе обобщить наш опыт и опубликовали статью в журнале «Педиатрия», описав клинические случаи из нашей практики. Мы проанализировали литературу, которая существует на этот счет в мире, и оказалось, что проблема не в том, чтобы подвести максимально высокую дозу к мишени, а в том, чтобы покрыть ею максимально большую часть опухоли. Потому что зоны недопокрытия – это зоны продолженного роста. Нет никакого смысла покрыть 80% опухоли высокой дозой и оставить 20% недопокрытыми, это будет неэффективно. Планы лучевой терапии составляются таким образом, чтобы максимальная доза покрывала максимально большой объем, в идеале – всю опухоль целиком, но при этом неизбежно возникают зоны недопокрытия.

В зарубежных работах отмечается связь между объемом опухоли и риском продолженного роста, а также – между таким показателем, как минимальная доза, покрывающая один кубический сантиметр опухоли, и продолженным ростом. Нам, как радиотерапевтам, надо опираться на четкие показатели, чтобы понять, насколько наш план хорош, и GTVD1см3 (минимальная доза, покрывающая 1 см3 GTV) как раз является таким ориентиром. Считается, что для хордом основания черепа значение GTVD1см3 должно быть более 74,5 Гр. Зачастую добиться этого сложно, но стремиться к этому необходимо.

Случай 3. Хондросаркома крестца (2:06:00)

Рис.1.

Еще один пример того, как нам удалось добиться резкого градиента при облучении опухоли костей. Сложность случая в том, что это хондросаркома крестца, во-первых, большого объема (более 2 литров). Во-вторых, мишень на большом протяжении прилегает к петлям тонкой кишки, которая очень плохо переносит дозу свыше 50 Гр. (рис 1). Задача радиотерапевтов – быстро снизить дозы с 76 до 50 Гр. Как показано на изображениях, это удалось сделать за 3-4 мм, а затем (два нижних снимка) доза быстро спадает до 5 Гр, то есть – практически до нуля.

Рис.2.

Мы периодически выполняем планы для облучения с помощью пучка протонов и фотонов (рентгеновских лучей), чтобы посмотреть, в чем практическая разница и для кого из пациентов какой метод окажется оптимальным. Для данной пациентки были выполнены планы для лечения протонной и современной фотонной лучевой терапией (рис.2).
Мы видим, что лечебная доза 76 Гр покрывает в обоих случаях практически одинаковый объем опухоли в 95%, поэтому эффективность должна быть сравнимая. Но в чем отличие?

Рис.3.

Рис.4.

Давайте рассмотрим половину предписанной лечебной дозы – 38Гр, что достаточно много. На фотонах (изображение справа, рис. 3) она доходит практически до передней брюшной стенки, покрывает петли тонкого и толстого кишечника, тогда как на протонах (слева) переоблучаемая площадь будет значительно меньше. Если оценить распространение дозы 30 Гр, то разница между двумя планами будет еще более существенной (рис. 4). И поскольку у этой пациентки прогноз по продолжительности жизни достаточно благоприятный, то в плане качества жизни, развития осложнений и вторичных раков протоны более предпочтительны.

Рис.5.

Рис.6.

Важно еще оценит лучевую нагрузку на почки (рис.5). Две верхние кривые – это облучение парного органа при применении фотонной терапии: здесь мы превысили допустимую среднюю дозу на обе почки, следовательно, высок риск появления через несколько лет постлучевой почечной недостаточности. При этом на протонах (нижние линии) на одну почку нет лучевой нагрузки в принципе, на вторую – в среднем в районе 10 Гр, что допустимо.

Нагрузка на тонкий кишечник также различается существенно (нижний рисунок): 30 Гр на фотонах против 5 на протонной терапии. В моменте это не имеет существенного значения, однако последствия облучения могут обернуться проблемами в работе органа через 3-5 лет.

Такая же картина с дозой, попадающей на спинной мозг (рис.6): здесь различается не только лучевая нагрузка, но и максимум дозы. На протонах нам удалось уложиться в 40Гр, на фотонах – в 60Гр, что выше допустимой дозы и может привести к лучевым повреждениям спинного мозга.

Случай 4. Хондросаркома плеча (2:10:20)

Пациентка с хондросаркомой в области плеча. Проблема – в опасности повреждения нервных структур, которые проходят как в самой опухоли, так и вблизи от нее. При оконтуривании старались обойти плечевое сплетение, так как изначально женщина обратилась к нам без болевого синдрома, следовательно, можно было предполагать, что оно не было поражено. Чтобы избежать постлучевой нейропатии, мы смогли снизить дозу, попадающую на плечевое сплетение.

К сожалению, далеко не всегда это удается, и приходится выбирать между ожидаемой эффективностью и риском побочных эффектов. Потому что и плечевое сплетение, и волокна конского хвоста, и волокна тазового сплетения выдерживают допустимую нагрузку в районе 60 Гр.

Если подводим 70-75 Гр, то вероятность тяжелой постлучевой нейропатии возрастает на 50% и выше.

Случай 5. Протонная терапия при наличии металлоконструкций (2:12:07)

Сложностью для протонной терапии является наличие металлоконструкций, что для фотонов не имеет большого значения. Нам же такие металлоконструкции очень сильно мешают. Во-первых, возникающими артефактами, из-за которых мы не видим критические структуры и мишени. Во-вторых, мы должны зонам с артефактами присваивать реальную плотность, а не ту, которую видим на КТ с артефактами, влияющими на точность расчётов.

Внутри металлической конструкции остается недопокрытая зона (верхний слайд слева), так как протоны не могут пробиться через металлический каркас, который не является препятствием для фотонов. В результате в дозе возникает «дыра» (зона недопокрытия). Кроме того, максимальные дозы могут смещаться, что может стать большой проблемой в случае расположения опухоли рядом с критическими структурами. Но мы научились с этим препятствием бороться – выполняя виртуозные планы.

Случай 5. Остеогенная саркома (2:13:45)

Пациенты с остеогенными опухолями в основном попадают к нам уже с рецидивами после фотонной лучевой терапии. У данного пациента с остеогенной саркомой верхней челюсти в прошлом был пройден курс лучевого лечения, но через 10 лет опухоль продолжила рост. Поскольку после первого курса лучевой терапии прошел длительный период, мы решились подвести высокую дозу – 76 Гр . При этом использовали гипофракционирование, подводя по 2,33 Гр за фракцию, что позволило уложиться в 6 недель, а не в 7 или 8. (Сокращение курса положительно влияет на эффективность и переносимость лечения). Несмотря на близость органов зрения, нам удалось аккуратно распределить дозу, не переоблучив здоровые структуры.

Здесь мы видим МРТ пациента до лечения и 2 года спустя. Объем опухоли не ушел (при остеогенных саркомах этого и не следует ожидать), но видно, что контрастное вещество практически не накапливается в ней, то есть – продолженного роста нет.
Хотелось бы затронуть тему гипофракционирования при остеогоненных саркомах у детей. Стандартное фракционирование в таких случаях неэффективно. В протоколах у детей гипофракционирование не присутствует. Но есть зарубежные работы, описывающие применение радиохирургии методом гипофракционирования у педиатрических пациентов, и мы тоже это периодически делаем – либо по поводу рецидивов, либо по поводу метастатического поражения при остеогенных саркомах. Эта методика заведомо с большей ожидаемой эффективностью, чем традиционная, и для остеогенных опухолей она может стать выходом.

Случай 6. Саркома Юинга в раннем возрасте (2:18:00)

Пациент с саркомой Юинга, 1 год. Не очень хороший возраст для лучевой терапии, в том числе и для протонной. Но ребенку к этому возрасту провели уже все возможное лечение, оставалась только лучевая терапия. Совместно с детскими онкологами приняли решение проводить протонную лучевую терапию. Из-за малых размеров тела пациента дозное распределение получилось не столько аккуратным, как хотелось бы, но все же нам удалось добиться резкого снижения дозы облучения до 5 Гр. На фотонах даже с использованием методики IMRT облучению подверглись бы все органы малого таза. Это имеет существенное значение для пациентов (и конкретно для этого ребенка, у которого хороший прогноз) – как в плане снижения риска развития радиоиндуцированных опухолей, так и в плане роста органов, которые могли подвергнуться лучевой нагрузке.

С 2018 по 2022 год в Центре протонной терапии МИБС прошли лечение протонами 103 взрослых пациента с опухолями костей, преимущественно с хордомами и хордосаркомами. А также – 58 детей с опухолями этого вида, 45 из которых были с саркомами Юинга.

Мы за эти годы сделали для себя выводы, для кого протонная терапия является предпочтительной по сравнению с фотонной. Это пациенты, которым невозможно подвести лечебную дозу, не вызвав тяжелого лучевого повреждения здоровых тканей. Это пациенты, имеющий благоприятный прогноз лечения и, соответственно, высокий риск дожить до вторичных радиоиндуцированных опухолей или поздней лучевой токсичности. И это пациенты, которые нуждаются в повторном облучении по поводу продолженного роста опухоли. Как правило, пациенты с опухолями кости попадают в одну из этих категорий, поэтому, на наш взгляд, лечение протонами для них может иметь преимущество по сравнению с фотонами.