Клинические преимущества протонно-лучевой терапии для опухолей основания черепа

Камран А. Ахмед; Стефани К. Деметриу; Марк МкДоналд; Питер А.С. Джонстоун.

Краткое содержание

История вопроса:

Уникальные радиобиологические свойства протонов известны много лет. Клинические положительные эффекты радиотерапии впервые были замечены при лечении опухолей оснований черепа. Общественность уделяет большое внимание протонно-лучевой терапии в связи с растущим числом центров, которые уже работают или находятся на стадии строительства и планирования.

Методы:

Мы изучили физические свойства протонов и клинические исследования, проведенные для обоснования их применения в лечении опухолей основания черепа и для изучения положительных эффектов протонно-лучевой терапии.

Результаты:

Опубликованные отчеты подтверждают наличие положительных результатов протонно-лучевой терапии при лечении опухолей основания черепа, включая краниофарингиомы, хордомы, саркомы основания черепа и неоперабельные менингиомы.

Выводы:

Применение протонно-лучевой терапии может иметь положительный эффект для отдельных пациентов. Хирургические и медицинские онкологи должны иметь четкое понимание, в каких случаях показана протонная терапия, чтобы выдавать соответствующие направления.

Вступление

Популярность протонно-лучевой терапии в последние годы растет. Большое количество медицинских центров в мире либо уже работают с этой технологией, либо находятся на стадии строительства или проектирования. Протонное лечение имеет положительный эффект для отдельных пациентов, включая пациентов с хордомами, опухолями основания черепа и злокачественными образованиями у детей, для которых дозы, попадающие на области, лежащие рядом со здоровыми структурами, имеют критическое значение. Потенциальный терапевтический эффект протонно-лучевой терапии исследуется также для очагов заболеваний с иной локализацией, включая опухоли легких, поджелудочную железу, пищевод, простату и шейку матки.

В этом обзоре мы обобщим уникальные свойства протонов, которые делают их особенно эффективными при лечении новообразований основания черепа, и рассмотрим результаты клинических исследований.

Базовая протонная дозиметрия

Хотя протонно-лучевая терапия получила распространение в последние годы, уникальные физические свойства протонов известны давно. Фотоны и электроны выделяют большую часть своей энергии при входе в тело, а затем - вдоль траектории движения, но с понижающейся интенсивностью. Таким образом большая часть дозы радиации, назначенная пациенту, часто выделяется за пределами опухоли. Поэтому основной целью радиотерапии является доставка высоко аблативных доз к крупным или микроскопическим новообразованиям с одновременным ограничением дозы радиации, попадающей на нормальные ткани – с тем, чтобы не превысить предел переносимости.

В последние годы были разработаны многочисленные стратегии для понижения дозы радиации, попадающей на нормальные ткани. Такие как множественные поля, 3-D конформная терапия, передовая радиотерапия с моделированной интенсивностью (РТМИ)/компьютерная томография, стереотаксическая радиохирургия и ротационная терапия. Планирование лечения для РТМИ и обратная радиотерапия продвинули сферу радиационной онкологии, заметно снизив дозы, выделяемые на нормальные структуры и позволив повысить дозы для целевых областей. Исследования показали значительное улучшение в точности воздействия на опухоль и минимизации радиационного облучения нормальной ткани. Это увеличивает локальный контроль над новообразованием и снижает уровень токсичности. РТМИ сейчас стала стандартом лечения отдельных злокачественных новообразований у взрослых, включая рак головы и шеи, опухоли пищеварительной системы (рак пищевода, прямой кишки) и рак предстательной железы. Хотя эти техники могут в значительной мере снизить дозу, попадающую на нормальные ткани, острая и поздняя токсичности продолжают вызывать беспокойство.

Схема выделения дозы при протонной терапии отличается от фотонов и электронов. По мере движения протонного пучка через ткани, он сохраняет свою скорость и начинает замедляться ближе к концу своего пути. В этой точке он резко выделяет большую часть своей энергии. На остальном отрезке пути больше не происходит выделения энергии. Это явление известно как пик Брэгга (Рис. 1), оно отличает протоны от электронов и фотонов. Все три частицы – фотоны, электроны и протоны – занимают свое место в современной радиотерапии, так как каждый обладает своими уникальными положительными свойствами и недостатками. Решение, что именно использовать: протонную терапию, либо фотонную с РТМИ или 3-D конформную терапию, - должно приниматься в каждом конкретном случае врачом, который оценивает необходимый охват мишени и защиту критических структур от воздействия.

Рис. 1

Пик Брэгга - выделение максимума энергии в конце пути протонов.

Модуляция диапазона действия

Хотя тот факт, что протоны выделяют большую часть своей дозы на определенном расстоянии от входа, выглядит заманчивым, мало опухолей могут быть охвачены узким диапазоном, который дает идеально чистый пик Брэгга. Проблема была решена за счет так называемого расширенного пика Брэгга (РПБ), который позволяет выделять радиацию на всей площади опухоли (Рис. 2). РПБ создается методом, известным как модуляция диапазона действия. Уровень проникновения напрямую зависит от энергии пучка: пучок с более высокой энергией выделяет свою дозу на более дальнем расстоянии, чем пучок с меньшей энергией.

Рис. 2

Суммирование отдельных пиков Брэгга для создания РПБ.

Модулятор диапазона действия помещает поглощающий материал различной толщины перед пучком для того, чтобы преобразовать его. Это позволяет создать спектр различных энергий протонного пучка, каждая из которых имеет свою точку максимума. В результате суммирования составляющих получается РПБ. Вследствие такой стратегии первоначальная относительно малая входная доза отдельного протонного пучка суммируется с остальными и при доставке РПБ совокупная доза оказывается достаточной для воздействия на злокачественные клетки. Однако уникальный спад уровня дозы после пика Брэгга сохраняется.

Сквозные поля и пятна полей

Исторически концепции радиотерапии, такие как «доза» и «мишень», были в лучшем случае двухмерные. Доставленная доза представлялась как пересечение нескольких цилиндров неправильной формы в пределах тела пациента, которые создавали неправильный многогранник – это почти всегда был короб необычной формы. Иногда при ротационной терапии доставлялась частичная плоскость распределенной дозы с повышающейся интенсивностью, имеющей максимальную точку дозы в глубине мишени, которая затем опять расширялась на выходе. Так как в 1980 годах не существовало программного обеспечения для некопланарных расчетов, некомпланарные пучки использовались редко. На коже пациента рисовались блок-контуры, а врачей вполне устраивали немногочисленные углы поворота гентри.

В 1990 годах стали использоваться комбинированные алгоритмы компьютерной томографии и 3-D расчеты дозы. Лучшая графика добавила к разработкам 1980-х цвета и индивидуальную для каждого пациента анатомию, и врачи смогли визуализировать тело пациента с любого угла (Рис. 3). Это позволило чаще использовать некопланарные пучки, внеосевые расчеты, комбинацию множественных пучков и в конечном итоге - 3-D конформную радиотерапию. Однако концептуально доза радиотерапии в целом доставлялась планарным объемом дозы с большим числом мест входа/выхода, хотя были и исключения (например, использование косых или касательных полей могло минимизировать осевой объем, подвергающийся лечению по поводу соответствующей патологии).

Рис. 3

Радиационная модель, показывающая вход и выход дозы, направленной на мишень, в трехмерном пространстве.

В 2000-х стали доступны модуляция интенсивности, динамическая многолепестковая коллимация и другие более сложные программные продукты для преобразования пучка, а также возможность совмещения изображений. В таких 4-мерных условиях восприятие «мишени» изменилось. Объем мишени определялся анатомически, и поэтому был обычно неравномерным. Он мог содержать различные объемы, получающие разные доставляемые дозы в течение одной процедуры. Однако, несмотря на высокий уровень детализации дисплея и сложность пучков и потоков энергии, сохранилась ментальная картинка объема планарной дозы из 1990-х. Степень планарности базируется на используемой дозе; меньшие дозы все равно очерчивают срез тела пациента с несколькими дугами, остающимися бездозовыми, так как они могут не иметь положительного эффекта.

Создание объема планарной дозы стало неактуальным с началом применения протонно-лучевой терапии. Доза за пиком Брэгга для любого отдельного пучка отсутствует; однако с компенсацией и модуляцией диапазона действия различные глубины индивидуальных пучков могут быть включены в план. Например, соответствующие сквозные поля и пятна полей в одном плане обеспечивали некопланарную защиту от воздействия на ствол мозга, позвоночник и перекрест зрительных нервов (Рис. 4).

Рис. 4.

А-D. (А) Правое и левое сквозные поля, (В) двусторонние задние косые пятна полей, примыкающие к стволу мозга, (С) 4 протонных пучка, направленные на среднюю линию патологии основания черепа (красный) и (D) окончательное распределение дозы, показывающее защиту ствола мозга от воздействия.

Концепции сквозных полей и пятен полей не действуют в фотонной радиотерапии и нечасто используются в протонной радиотерапии. Не существует каких-либо заметных положительных эффектов от их применения в лечении рака простаты или в стандартной краниоспинальной протонной лучевой терапии; однако эти концепции являются критическими при лечении крупных поражений ствола мозга и зрительного аппарата высокими дозами. Протонное сквозное поле не проходит насквозь пациента, но оно поражает мишень. Протонное пятно поля добавляется тогда, когда анатомическая или пространственная сложность патологии примыкает к нормальной структуре, имеющей ограничение по уровню дозы, и сквозное поле должно пожертвовать охватом очага поражения для того, чтобы избежать попадания дозы на нормальную ткань.

Саркомы основания черепа

Уникальные физические свойства, отличающие протонно-лучевую терапию от других методов радиации, используются для лечения отдельных злокачественных патологий. Саркомы основания черепа могут представлять сложность при лечении из-за близости к критическим структурам в мозге, таким как ствол мозга, зрительные нервы и перекрестье зрительных нервов. Полное иссечение этих патологий часто невозможно. Применение протонной терапии для этих новообразований дает врачам возможность доставлять потенциально аблативные дозы к области крупных очагов поражения, и в тоже время - избегать возникновения токсичности в стволе мозга и зрительных структурах. Протонная терапия также имеет потенциал для сохранения отличного локального контроля, ограничивая при этом дозу на нормальные структуры.

Одна группа исследователей сообщала о дозиметрических различиях между планами протонных пучков и фотонной РТМИ при лечении параменингеальных рабдомиосарком у педиатрических пациентов. Допустимый охват объема мишени был достигнут с использованием обоих методов, но протонные планы привели к значительному снижению воздействия на все обследуемые нормальные ткани, за исключением канала улитки уха и сосцевидного отростка. В группе пациентов, состоящей из 16 детей с рабдомиосаркомой, были отмечены аналогичные результаты, включая уровни хорошего локального контроля и допустимые профили токсичности. Кроме того, при сравнении 3-D протонного планирования с 3-D фотонным планированием, другое исследование показало, что протоны способны защищать от радиации нормальные ткани в мозге и контралатеральных орбитальных структурах, при этом сохраняя охват опухоли у 7 детей с орбитальной рабдомиосаркомой, которые прошли лечение.

Краниофарингиомы

Краниофарингиомы - гистологически доброкачественные, но агрессивные опухоли, происходящие из остатков кармана Ратке, они обычно поражают детей и подростков. Из-за местонахождения этих опухолей в супраселлярной области, височные доли, гиппокамп, гипоталамус, зрительные нервы и их перекрестье могут подвергаться риску острых и поздних побочных эффектов радиотерапии.

Несколько учреждений сообщили о своих результатах в лечении этих редких опухолей. В исследовании одного протонного центра говорится об уровнях 5 и 10 – летнего локального контроля 93% и 85% соответственно в группе из 16 пациентов с допустимыми профилями токсичности. Бишоп и его коллеги сравнили медицинские записи о 52 детях, прошедших лечение протонно-лучевой терапией (21 чел.) против фотонной РТМИ (31 чел.). Между этими методами не было обнаружено различия в уровнях выживаемости, контроля над плотными и кистозными патологиями и в уровнях поздней токсичности при измерении в среднем в течении 33 месяцев для прошедших протонно-лучевую терапию и 106 месяцев для РТМИ. Однако другое исследование, сравнившее охват мишени при 3-D протонной и протонно-лучевой терапии с модулированной интенсивностью с фотонной РТМИ, сообщило о значительном снижении дозы на нормальные структуры, такие как гиппокамп, зубчатая извилина, субвентрикулярная область и сосудистая структура. Однако, необходимо проведение перспективных испытаний качества жизни и формального испытания нейрокогнитивной функции для более точных измерений, насколько различаются уровни токсичности при применении протонно-лучевой терапии с фотонной терапией.

Хордомы

Хордомы – это редкие первичные опухоли костей, которые, как считается, появляются из остатков эмбриональных хорд, хотя они могут возникать в любом месте вдоль позвоночника, а также на основании черепа. При поражении основания черепа хордомы могут вторгаться в скат черепа, каменистую кость и заходить в кавернозную пазуху, напрямую затрагивая черепные нервы, что потенциально приводит к их параличу. В случае локализации в основании черепа эти опухоли с трудом поддаются лечению, так как хирургическая резекция может привести к плохим последствиям, а остаточному крупному новообразованию потребуется послеоперационная радиотерапия. Однако повышение дозы радиации до 60 Гр и выше дало лучшие результаты. Но близость к критическим структурами может представлять сложность для доставки доз достаточной интенсивности. Многочисленные исследования подтвердили положительный эффект протонно-лучевой терапии для лечения хордом, что делает ее актуальным стандартом лечения этих редких опухолей.

Протон позволяет повысить дозу на хордомы (>70 Гр), при этом резкий градиент дозы ограничивает токсичность на критические нормальные ткани. Также сообщалось о долговременном наблюдении за пациентами с хордомами, чье состояние улучшилось после применения протонно-лучевой терапии. При средней дозе 72.1 Гр в комбинированной протонной/фотонной лучевой терапии 5-летний уровень локального контроля достиг 73%. Аналогичные результаты также были продемонстрированы в отчете о 33 пациентах с хордомами и 25 с хондросаркомами, прошедшими радиотерапию. Средняя доза была эквивалентно 70.7 Co Gy (диапазон 64.8 – 79.2), а уровень локального контроля составил 76% для пациентов с хордомами и 92% с хондросаркомами. Арес и его коллеги также наблюдали за группой из 64 пациентов, у которых были хордомы основания черепа (42 чел.) и хондросаркомы (22 чел.). Они получили лечение протонами с применением техники точечного сканирования, средняя общая доза составила 73.5 Гр для пациентов с хордомами. Пятилетний уровень выживаемости составил 81%, а пятилетний уровень отсутствия токсичности высокой степени - 94%.

В своем исследовании результатов повторного облучения 16 пациентов с прогрессирующими или рецидивирующими хордомами, МакДоналд с коллегами продемонстрировали, что использование протонно-лучевой терапии после хирургического вмешательства или без него оказались обнадеживающими для первичного контроля болезни и общей выживаемости. Средняя первичная доза радиации была 75.2 Гр, а средняя доза повторного облучения - 75.6 Гр (в относительном биологическом эквиваленте). Двухлетний уровень локального контроля составил 85%, общий уровень выживаемости - 80%, появление отдаленных метастазов оказалось ниже 20%. Несмотря на высокие суммарные дозы радиации, полученные за весь период жизни, сообщалось о допустимых токсичностях у 3 пациентов, которые привели к заболеваниям 3-4 степеней, но не 5 степени. Однако исследователи обращают внимание на то, что в последующие годы могут обнаружится другие негативные последствия лечения.

Таким образом, отчеты показывают, что протонно-лучевая терапия имеет определенный положительный эффект для лечения хордом.

Менингиомы

В целом менингиомы являются доброкачественными опухолями, которые появляются в оболочках головного мозга. Хирургическое вмешательство является стандартным лечением, а радиотерапия, как правило, применяется для неполной резекции, неблагоприятной патологии или для опухолей, которые не поддаются резекции. Для опухолей, которые затрагивают основание черепа, пещеристую пазуху и перекрестье зрительных нервов, радиотерапия сама по себе представляет средство лечения. Хотя модуляция интенсивности и ежедневный визуальный контроль позволяет лечить эти новообразования фотонами и относительно низкой дозой на здоровый мозг, в зону облучения зачастую попадает большой объем нормальной ткани. Использование вертексных или наклонных верхних фотонных полей может быть целесообразным для снижения охвата полушария мозга, это часто приводит к высокой выходной дозе на ствол мозга. В связи с доброкачественностью этих опухолей острые и поздние осложнения лечения вызывают самое большое опасение.

Протонная терапия оказывает благоприятный эффект на отдельные менингиомы, расположенные вблизи к критическим структурам или при повторном облучении. Об этом сообщалось в исследовании 46 пациентов, прошедших лечение, 9 из которых получили лечение после неполной резекции опухоли, 8 после биопсии опухоли и 29 после рецидива опухоли после полной резекции и лечения комбинированными фотонными/протонными лечебными планами. Был достигнут 10-летний уровень выживаемости 88%, а также 10-летний уровень выживаемости без следов токсичности 80%. Ноэл и его коллеги сообщали о 51 пациенте, принимавших участие в исследовании, которые прошли комбинированную протонно-лучевую/фотонную радиотерапию, отметив отличные уровни локального контроля и о двух случая токсичности 3 степени. Улучшения были замечены в симптомах, связанных с глазами, у большей части исследуемых пациентов.

Другое исследование сообщало о лечении атипических и злокачественных менингиом. В этой группе 24 исследуемых пациента получили лечение со средней общей протонной дозой, эквивалентной 34.05 Сo Gy, и средней фотонной общей дозой, эквивалентной 30.96 Co Gy. Авторы предположили, что протонный импульс может улучшить результаты лечения и уровень выживаемости с повышением дозы. Не сообщалось ни о каких случаях острых осложнений, вызванных радиотерапией.

Срединные сагиттальные новообразования

Новообразования срединной центральной нервной системы оптимально лечатся протонно-лучевой терапией с использованием модифицированных срединных сагиттальных протонных схем, которые позволяют защищать от воздействия нормальные ткани в большей части незатронутого мозга, при этом ограничивая дозы на органы, подверженные риску. Эстабрук и его коллеги продемонстрировали дозиметрическое преимущество использования протонов у 9 исследуемых пациентов (5 чел. - краниофарингиомы; 4 чел. – менингиомы). Пик Брэгга позволил направлять вершинные и передние и/или задние верхние косые пучки вдоль срединной сагиттальной плоскости для достижения средней дозы 52.2 Гр (в относительном биологическом эквиваленте) на мишень. Меньшее число лечебных пучков и уникальные углы, под которыми возможно подавать протонные пучки, позволили создать план лечения, отличающийся в лучшую сторону от того, который возможен в настоящее время с РТМИ фотонами. Это позволило снизить до минимума дозы, попадающие на нормальные ткани мозга, в среднем до 18 Гр (в относительном биологическом эквиваленте) на ствол головного мозга (диапазон 0.0-40.1) и до 17.1 (в относительном биологическом эквиваленте) - на гиппокамп (диапазон 0.0-45.9).

Выводы

Радиобиологические положительные эффекты протонной терапии были известны многие годы. По мере того, как протонно-лучевая терапия становится доступной для большего количества пациентов, растущую важность приобретают клинические доказательства их положительного воздействия. Большинство рассмотренных исследований были ретроспективными по характеру. С увеличением количества протонных установок растут возможности для проведения перспективных испытаний, изучающих протонно-лучевую терапию.

Так как перечисленные выше опухоли встречаются нечасто, коллективные усилия многих учреждений будут очень важны для повышения знаний о результатах воздействия протонной терапии. В настоящее время многие опухоли, охватывающие области основания черепа, продемонстрировали доказанный положительный эффект от протонного лечения на основании ретроспективных результатов. Исследования в направлении повышения дозы и конформные лечебные планы с протонно-лучевой терапией могут еще больше улучшить результаты лечения для этих очагов заболевания без создания риска появления токсичности. В дополнение можно сказать, что будущие исследования преимуществ протонной терапии для опухолей основания черепа могут быть преобразованы в лечебные методы для других злокачественных патологий.