Клинические и радиологические результаты лечения взрослых и детей с глиомой низкой степени протонной терапией с применением технологии сканирования карандашным пучком

Коллектив авторов:

Shahed N. Badiyan, Stephan Ulmer, Frank J. Ahlhelm, Anna S. М. Fredh, Ulrike Kliebsch, Gabriele Calaminus, Alessandra Bolsi, Francesca Albertini, Dominic Leiser, Beate Timmermann, Robert S. Malyapa, Ralf Schneider, Antony J. Lomax и Damien C. Weber (2017)

Обзор статьи

Цель:

Мы оценили клинические и рентгенологические результаты лечения протонной терапией (ПТ) по технологии сканирования карандашным пучком (СКП) у взрослых и детей с глиомой головного мозга низкой степени злокачественности (ГНС).

Материалы и методы:

В период между 1997 и 2014 годами 28 пациентов получали ПТ СКП, 20 (71%) из которых были моложе 18 лет. Средний возраст в начале ПТ составлял 12,3 года (диапазон от 2,2 до 53,0 лет). Девяти пациентам (32%) была выполнена, как минимум, промежуточная резекция; 12 (43%) подверглись биопсии; 7 (25%) были диагностированы рентгенологически. Двенадцать пациентов (43%) имели II степень и 9 (32%) имели глиомы I степени. Одиннадцать пациентов (39%) получали химиотерапию перед ПТ. Применялась средняя доза 54 Гр (относительная биологическая эффективность). Радиологический ответ на ПТ определяли с использованием Критериев оценки ответа в плотных опухолях (КООВПО). Восемь областей качества жизни (КЖ) для 16 педиатрических пациентов планово оценивались родителями пациентов с использованием опросного листа педиатрического КЖ. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость (ОВ) оценивались по методу Каплана-Мейера. Среднее время наблюдения составляло 42,1 месяца для живущих пациентов.

Результаты:
У десяти пациентов (36%) возникла местная клиническая неэффективность лечения. Три пациента (11%) умерли, все от прогрессирования опухоли. Рентгенографический ответ опухоли по КООВПО оценивался у 11 пациентов: 9 (82%) со стабильным заболеванием, 1 (9%) с частичным ответом и 1 (9%) с полным ответом на ПТ. Трехлетняя ОВ и выживаемость без прогрессирования составили 83,4% и 56,0% соответственно. Не было отмечено острых токсических эффектов ≥ III степени. Поздний радиационный некроз III степени появился у 1 пациента (4%). Не было отмечено никаких заметных изменений в показателях педиатрического КЖ, указанных доверенными лицами детей ни в одной из 8 областей в какой-либо момент времени.

Заключение:

Лечение ПТ КС эффективно для ГНС с минимальной острой токсичностью, и у детей не было отмечено никакого заметного снижения КЖ. Для определения долгосрочной эффективности и токсичности ПТ для ГНС необходимы большее число пациентов и более длительное последующее наблюдение.

Вступление

Глиомы низкой степени злокачественности (ГНС) представляют собой однородную группу опухолей, на долю которых приходится до 60% всех первичных опухолей головного мозга у детей и 10% у взрослых [1, 2]. Пилоцитарные астроцитомы являются наиболее распространенной разновидностью ГНС у детей и классифицируются Всемирной Организацией Здравоохранения как опухоли степени I. Непилоцитарные или диффузно проникающие глиомы классифицируются как опухоли степени II и чаще всего встречаются у молодых людей. Прогноз пациентов с ГНС варьируется в зависимости от степени опухоли, гистологии, генетики опухоли и степени распространения болезни, но обычно благоприятен после лечения у взрослых с общей выживаемостью (ОВ) в пределах от 4,5 до 13,3 лет [3,4] и является довольно благоприятным у детей, с 20-летней ОВ 87% [5].

Из-за благоприятного прогноза и молодого возраста у многих пациентов с ГНС лечение адаптировано для обеспечения местного контроля над опухолью при минимизации долговременной токсичности. Максимальная безопасная хирургическая резекция - терапия первой линии; она обеспечивает ценное гистологическое подтверждение и прогностическую информацию о заболевании. В некоторых случаях, однако, биопсия или хирургическая резекция или оба варианта невозможны, поскольку опухоль возникает из критических структур, таких как оптические пути. Было продемонстрировано, что послеоперационная лучевая терапия улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП) и снижает частоту таких симптомов, как приступы [6]. Было также показано, что химиотерапия улучшает результаты у взрослых пациентов с определенными подтипами II степени по классификации ВОЗ с применением лучевой терапии [3, 7] и часто используется у детей для отсрочки использования лучевой терапии [8].

Протонная терапия (ПТ) представляет собой тип лучевой терапии с благоприятными свойствами выделения дозы, что приводит к уменьшению объема облученных здоровых тканей по сравнению с фотонным облучением [9]. У пациентов с ожидаемой длительной выживаемостью, таких как пациенты с ГНС, уменьшение объема облученной здоровой ткани может привести к клинически значимому сокращению длительной токсичности, что может привести к более устойчивому качеству жизни (КЖ). ПТ в прошлом производилась с пассивной системой (пассивное рассеяние ПТ), но может быть создан более конформный и сильно модулированный пучок с активными сканируемыми составляющими протонного пучка (ПТ сканированием карандашным пучком), наложенными на целевой объем [10]. По сравнению с ПТ пассивным рассеянием, ПТ СКП обеспечивает большую конформность на проксимальном конце целевого объема и осуществление ПТ с модулированной интенсивностью (ПТМИ), что дополнительно повышает возможность делать дозу облучения более конформной, чтобы минимизировать воздействие на органы, подверженные риску. Кроме того, ПТ СКП уменьшает выделение нейтронов, которое имеет место, когда протонные пучки проходят через материалы в системах пассивного рассеяния [11, 12]. Эти преимущества могут потенциально приводить к меньшему риску возникновения вторичных злокачественных новообразований, вызванных радиацией у пациентов с ГНС.

Данные по долгосрочным результатам ограничены, в том числе по КЖ, для пациентов с ГНС, получавших ПТ, и еще более ограничены для пациентов, получавших ПТ СКП [13-16]. Также, насколько нам известно, радиологический отклик ГНС на ПТ СКП не описан в литературе. Целью этого исследования была попытка оценить рентгенологические и клинические результаты, в том числе КЖ и токсичность, у детей и взрослых с ГНС, прошедших лечение ПТ СКП.

Материалы и методы

Характеристики пациентов

с 1997 по 2014 год в институциональной базе данных было выявлено 32 пациента с радиологически или гистологически диагностированной ГНС, которые получали ПТ СКП в Институте Пола Шеррера (PSI), Виллиген, Швейцария. Пациенты с наблюдением <4-месяцев и те, кто ранее получал лучевую терапию, были исключены. Двадцать восемь пациентов соответствовали критериям включения. Характеристики пациентов и опухолей перечислены в таблице 1. Средний возраст при начале ПТ составлял 12,3 года (диапазон 2,2-53,0 года). 20 пациентов (71%) были моложе 18 лет. Одиннадцать пациентов (39%) имели глиомы зрительного нерва, а у 4 (14%) были глиомы с поражением ствола мозга. Ни один пациент не был диагностирован с диффузной, внутренней понтинной глиомой. Двадцать два пациента (79%) лечились ПТ СКП при рецидиве или прогрессировании и 6 (21%) при первичном диагнозе. Из 20 детей 18 (90%) лечились при рецидиве или прогрессировании, включая всех 7 детей в возрасте моложе 8 лет.

Таблица 1 Характеристики пациентов и опухолей (N = 28)

Полная резекция определялась как полное макроскопическое удаление видимой опухоли, по заключению хирурга, и как отсутствие опухоли при послеоперационной визуализации. Один пациент (4%) подвергся полной общей резекции, 8 (29%) подверглись частичной резекции, 12 (43%) подверглись биопсии, а 7 (25%) были диагностированы только радиографически. Из пациентов с гистологическим подтверждением 12 были диагностированы с глиомами II степени и 9 с пилоидными астроцитомами I степени. Одиннадцать пациентов (39%) получали химиотерапию перед ПТ, в том числе 1 пациент, который также получал химиотерапию одновременно с ПТ.

Планирование и проведение ПТ.

Все пациенты были иммобилизованы при помощи термопластичной маски или системы с вакуумным загубником. Восемь детей (29%) получили анестезию с использованием протокола седации с сохранением сознания из-за их молодого возраста; позиционирование пациента проверялось перед каждой фракцией, как было опубликовано ранее [17]. Общий объем опухоли определялся как макроскопическая опухоль, идентифицированная при МРТ визуализации головного мозга, выполняемой до начала ПТ, с остаточной опухолью, если она была обнаружена на МРТ изображении мозга, полученном до начала ПТ, и как ложе опухоли, идентифицированное при планировании с использованием компьютерной томографии (КТ) во время моделирования. Объем клинических мишеней включал общий объем опухоли плюс расширение границ на 10 мм, анатомически модифицированное для микроскопического воздействия. Объем планируемой мишени включал клинический целевой объем плюс границу от 4 до 5 мм. Средний планируемый целевой объем составлял 117,3 см3 (диапазон, 35,0-202,0 см3).

Пациентов лечили ПТ СКП на 1 из 2 сканирующих гентри. Пациенты, лечившиеся до 2007 года, проходили процедуры 4 дня в неделю с помощью пучков с ослабленной энергией от 590-МеV циклотрона (ACCEL - Varian Medical systems, Тройсдорф, Германия). Пациенты, лечившиеся вовремя и после 2007 года, проходили процедуры 5 дней в неделю с помощью 250-MeV циклотрона, используемого только в медицинских целях. Применялся коэффициент относительной биологической эффективности (ОБЭ) 1,1 (сравнимый с кобальтом 60), а протонные дозы выражали в Гр (ОБЭ), где Гр (ОБЭ) = протон Гр × 1,1. Средняя дозу 54 Гр (ОБЭ) и средняя доза 52,8 ± 7,1 Гр (ОБЭ) фракциями в 1,8 Гр (ОБЭ). По возможности лечение было рассчитано так, чтобы поддерживать средние дозы в улитках на уровне <35 Гр (ОБЭ), в гипофизе <30 Гр (ОБЭ), в височных долях или гиппокампе <20 Гр (ОБЭ) и максимальных дозу на зрительные нервы и перекрестье нервов <54 Гр (ОБЭ). Характеристики лечения приведены в таблице 2.

Таблица 2. Характеристики лечения

Качество жизни.

Начиная с 2005 года, перспективная оценка влияния ПТ СКП на КЖ была проведена у всех педиатрических больных в PSI в сотрудничестве с университетом Мюнстера (Германия) [18]. Для пациентов в возрасте от 5 до 18 лет применялся многоуровневый опросный лист, заполняемый либо самими пациентами, либо доверенными лицами (родителями). После получения информированного согласия родителям было предложено заполнить опросные листы по КЖ своего ребенка. Кроме того, педиатрическим пациентам в возрасте от 5 лет и старше было предложено заполнить анкету в произвольной форме по их состоянию. Опросные листы заполнялись в начале ПТ, через 2 месяца и через 1, 2 и 3 года после завершения ПТ. В анкете рассматривались восемь измерений физического и психосоциального благополучия (таблица 3). Из 20 детей, получивших ПТ СКП для ГНС, 4 были исключены из анализа КЖ, в том числе 1, прошедший лечение до начала опроса по КЖ, и 3, которые были моложе 4 лет на время ПТ СКП. Из-за небольшого количества заполненных анкет в произвольной форме были проанализированы только анкеты доверенных лиц. Для взрослых пациентов исследование по КЖ не проводилось.

Таблица 3. Средние значения показателей КЖ, предоставленные доверенными лицами, для пациентов с ГНС, прошедших лечение ПТ.

Радиографический ответ

Радиографический ответ опухолей на ПТ определялся консенсусом 2 нейрорадиологов (S.U., F.J.A) с использованием критериев оценки ответа в плотных опухолях. Ответы классифицировались: как полный (полное отсутствие опухоли), частичный (≥ 30% уменьшение максимального диаметра), стабильное заболевание (увеличение опухоли <20% или <30% уменьшение максимального диаметра) или прогрессирующее заболевание (≥ 20% увеличение максимального диаметра). Для оценки радиографического ответа использовались МРТ и КТ изображения до и после ПТ.

Последующее наблюдение

Пациенты наблюдались клинически и с МРТ и КТ головного мозга каждые 3-6 месяцев в течение первых 3 лет, а затем ежегодно в научно - исследовательском бюро PSI, которое поддерживало перспективную базу данных. Контроль опухоли определяли как отсутствие увеличения опухоли на последующих МРТ мозга. Когда цифровые изображения и коммуникации в медицине (DICOM, Национальная Ассоциация электрических производителей, Росслин, Вирджиния) не были доступны, для оценки контроля опухоли использовались отчеты радиолога и клинические заметки. Поздние токсичности определялись как побочные эффекты, наблюдаемые через >90 дней после завершения ПТ, и классифицировались в соответствии с общепринятыми критериями терминологии Национального института рака (Бетесда, Мэрилэнд) для оценки неблагоприятных событий (версия 4.0).

Статистический анализ

Свобода от локального прогрессирования и ОВ рассчитывались методом Каплан-Мейера и сопоставлялись между группами с логарифмической статистикой. Анализы проводились со Статистическим Пакетом для Социальных Наук (Версия 18.0, ранее SPSS Inc, теперь, корпорация IBM, Армонк, Нью-Йорк).

Результаты

Радиографический ответ

Все пациенты прошли назначенный курс лечения без перерывов. После лечения ПТ СКП у авторов был доступ к соответствующим DICOM изображениям пациентов, которые отвечали критериям RECIST, для того, чтобы оценить радиографический ответ у 11 пациентов. Один из этих пациентов (9%) показал полный ответ через 6 месяцев после ПТ СКП, 1 (9%) имел частичный ответ через 4 месяца, а 9 (82%) имели стабильное заболевание. Случаев псевдо-прогрессии не наблюдалось.

Результаты выживания

После наблюдения в среднем в течение 30,5 месяцев (среднее ± SD, 44,9 ± 42,9 месяца) для всех пациентов и 42,1 месяца (47,5 ± 44,6 месяца) для живых пациентов, у 10 появилось локальное прогрессирование опухоли. Не было отмечено случаев отдаленного прогрессирования центральной нервной системы. Двух- и трехлетняя выживаемость без признаков прогрессирования (ВБПП) для всех пациентов составили соответственно 67,9% и 56,0%. 2- и 3-летние ВБПП у пациентов с глиомами степени I составляли 62,5% и 62,5%, для глиомы степени II - 59,3% и 19,8%, а для пациентов с радиодиагностикой - 83,3% и 83,3% (рисунок 1). Все смертельные исходы были вызваны локальной прогрессией опухоли. Двух- и трехлетняя ОВ для всех пациентов составила соответственно 95,5% и 83,4%, соответствующие 2- и 3-летние ОВ для пациентов с глиомами класса I составляли 87,5% и 87,5%, а глиом II степени – 100% и 60,0%. Для пациентов с радиодиагностикой 3-летняя ОВ составляла 100 (рисунок 2).
У одного взрослого пациента была диагностирована олигодендроглиома лобной доли II степени и была проведена биопсия без резекции с последующей ПТ. Этот пациент не имеет рецидивов через 16 лет после лечения. Двум другим взрослым пациентам были диагностированы астроцитомы фибриллярного II степени, и они подверглись субтотальной резекции или только биопсии, а затем ПТ. Не один из них не получил химиотерапию. У одного из 2 пациентов был 8% пролиферативный индекс, появился местный рецидив опухоли через 23 месяца после ПТ, и он умер через 6 месяцев после этого. У другого был местный рецидив опухоли через 22 месяца после ПТ, и спустя 14 месяцев он умер.

Рис. 1 Выживаемость без прогрессирования для всех пациентов (а) и для пациентов, классифицированных по степени опухоли или радиографической диагностике (б).

Рис. 2 Общая выживаемость для всех пациентов (а) и пациентов, классифицированных по степени опухоли или рентгенологическому диагнозу (б).

При классификации по возрасту, пациенты моложе 18 лет имели 2- и 3-летнюю ВБПП 70,1% и 70,1%, и 3 летнюю ОВ – 100%. У пациентов в возрасте 18 лет и старше была 2- и 3-летняя ВБПП 62,5% и 20,8% , соответственно, и 2- и 3-летняя ОВ 80% и 40% соответственно (Рисунок 3).

Рисунок 3.

Выживаемость без прогрессирования (а) и общая выживаемость (б), классифицированные по возрасту пациентов.

Здоровые ткани

Распределение доз

Удалось избежать воздействия на, как минимум, 1 гиппокамп, что определялось как средняя доза <20 Гр (ОБЭ) у 13 из 27 пациентов (48%), включая оба гиппокампа у 8 пациентов (30%) (дозиметрические данные одного взрослого пациента не были восстановлены). Средняя доза на гипофиз у 11 из 27 пациентов (41%) составляла <30 Гр (ОБЭ) (таблица 2).

Токсичность

Не было отмечено случаев острой токсичности ≥ III степени, и имели место по 1 случаю (4%) острой степени алопеции, тошноты и головной боли. Наблюдались тринадцать случаев (46%) алопеции острой степени; 8 (29%) острого радиационного дерматита I степени; 2 (7%) тошноты, головной боли и усталости; и по 1 случаю (4%) бессонницы и конъюнктивита. Не было обнаружено случаев поздней токсичности ≥ 4 степени. У одного пациента (4%) образовался поздний радиационный некроз III степени; у 2 (7%) появился поздний радиационный некроз I степени. У девяти пациентов (32%) развился поздний гипопитуитаризм II степени и по 1 (4%) имели позднее нарушение когнитивной функции II степени и нарушение памяти, при одном случае поздней алопеции I степени. Опухолей, вызванных радиацией, не было отмечено.

Результаты опросов по педиатрическому КЖ, предоставленных доверенными лицами

Все родители заполняли разделы анкетного опроса по педиатрическому КЖ на начальном уровне (E1), за исключением раздела самостоятельности, который был заполнен 12 из 16 групп родителей. Вторая оценка (E2) была выполнена через 2 месяца после завершения ПТ, с третьей (E3) и четвертой (E4) оценками через 1 и 2 года после ПТ соответственно. Показатели во всех 8 разделах во временных точках Е2, Е3 и Е4 не показали заметных различий по сравнению с показателями начальной оценки (Е1), хотя размер выборки был слишком мал для статистического анализа (таблица 3).

Обсуждение

Наш анализ включает в себя, насколько нам известно, первые перспективные данные КЖ для детей с ГНС, прошедших лечение ПТ СКП. Дети в нашей группе пациентов имели локальный контроль и уровень ОВ, аналогичные ранее описанным исследованиям детей, прошедших лечение фотонами [19], и пассивно-рассеянной ПТ [13]. Взрослые в нашем исследовании имели более слабый результат локального контроля, чем пациенты, которых лечили фотонным облучением [6, 20] и пассивно-рассеянной ПТ [15], хотя размер выборки был небольшим.

В нескольких исследованиях были оценены потенциальные преимущества ПТ по сравнению с фотонным облучением для лечения опухолей головного мозга. Исследования с моделированием риска определили, что ПТ приводит к значительно меньшему риску образования вторичной опухоли по сравнению с различными методами фотонного облучения [21, 22]. Кроме того, было установлено, что лучевая терапия и объем облученного мозга в большой степени коррелируют с нейрокогнитивными осложнениями [23, 24]. Кроме того, ПТ имеет потенциал для дальнейшего снижения когнитивных осложнений путем уменьшения объема облученной здоровой ткани головного мозга. Было показано, что потеря слуха и гипопитуитаризм напрямую коррелируют со средней дозой облучения в улитке [25] и гипофизе [26] соответственно, а ПТ имеет потенциал для снижения дозы, получаемой этими органами.

Предыдущие публикации о ПТ для детей с ГНС сообщали о превосходном контроле над опухолямии и долгосрочных результатах выживания, но данные ограничены. Гринбергер и его коллеги [13] сообщали о контроле над опухолями и нейрокогнитивных результатах для 32 педиатрических пациентов, получавших пассивно-рассеянную ПТ для ГНС, и обнаружили 8-летние уровни ВБПП и ОВ 82,8% и 100% соответственно с некоторым снижением нейрокогнитивной функции у детей моложе 7 лет и детей со значительной дозой на левую височную долю. Хаг и соавторы [16] описали 27 детей, получавших пассивно-рассеянную ПТ, и, после наблюдения средним сроком 3,3 года, сообщали о 78% уровне локального контроля и 85% ОВ. По нашему мнению, единственное исследование, сообщающее результаты детей с ГНС, получавших ПТ СКП, было результатом исследования Хаусвалда и соавторов [14], чьи долгосрочные результаты были ограничены коротким наблюдением средним сроком 5 месяцев. Опубликованные данные о результатах после ПТ для взрослых с ГНС также ограничены. Ших и соавторы[15] сообщали о 5-летних показателях ВБПП и ОВ 40% и 84% соответственно в группе взрослых пациентов, получивших ПТ в перспективном клиническом исследовании.

Из-за высоких уровней долговременной выживаемости после ГНС долгосрочная токсичность и КЖ пациентов имеют большое значение при определении оптимального выбора времени для лучевой терапии. Врачи часто должны взвешивать потенциальные преимущества немедленной лучевой терапии (например, контроль над опухолями) против потенциальных токсических эффектов (таких как радиационный некроз, нейрокогнитивные нарушения, потеря слуха и гипопитуитаризм). Радиационный некроз является редким последствием лучевой терапии для ГНС. Олсон с соавторами [27] сообщали о радиационном некрозе у 9 из 106 пациентов в среднем в течение 52 месяцев после лечения фотонами. У двух из 28 пациентов в нашей группе развился радиационный некроз I степени, и они наблюдались, но не нуждались в лечении. У одного пациента возник радиационный некроз III степени, который лечился стероидами, пентоксифиллином и витаминами E с полным избавлением от симптомов.

Гипопитуитаризм - это хорошо задокументированная, зависящая от дозы долгосрочная токсичность лучевой терапии по поводу опухолей головного мозга [26]. Хотя конформность ПТ может уменьшить частоту возникновения гипопитуитаризма по сравнению с обычной лучевой терапией, гипофиз обычно получает значительные дозы облучения у пациентов с центрально расположенными опухолями вблизи оси гипоталамо-гипофизарной системы независимо от типа используемой лучевой терапии. В нашей группе мы сообщили о 9 пациентах (32%) с гипопитуитаризмом, требующих замещения гормонов, 7 из которых получали среднюю дозу ≥50 Гр (ОБЭ) на гипофиз.

Краниальное облучение является установленным фактором риска нейрокогнитивных нарушений у пациентов, имевших педиатрические опухоли головного мозга, а нейрокогнитивные нарушения связаны с увеличением дозы и объема облученного мозга [28-35]. Однако ПТ может привести к меньшей когнитивной дисфункции, чем обычная лучевая терапия из-за снижения дозы облучения окружающего объема мозга. Но имеется мало данных о нейрокогнитивных результатах и КЖ, сообщаемых самими пациентами после ПТ у детей с опухолями головного мозга. Частота когнитивной дисфункции у пациентов с ГНС колеблется от 19% до 83% [36]. Многочисленные факторы играют роль в долговременной когнитивной и дисфункции памяти, включая возраст на время лечения, прогрессирование заболевания, расположение опухоли вблизи критических структур, эпилепсию, связанную с опухолью, и токсичность операции, химиотерапию и лучевую терапию [37]. Таким образом, количественная оценка когнитивной дисфункции, вызванной ПТ, является сложной задачей вне рандомизированного клинического исследования с формальным нейрокогнитивным тестированием. В нашей группе пациентов мы сообщили о 1 случае когнитивной дисфункции II степени и 1 случае нарушения памяти II степени, оба случая у детей, получивших средние дозы ≥ 50 Гр (ОБЭ) на левый гиппокамп. Нейрокогнитивная функция не была оценена перспективно в нашем исследовании, но при планировании лечения предпринимаются усилия, чтобы защитить доминирующий гиппокамп и ограничить дозу на гиппокампы и височные доли, когда это возможно.

На КЖ пациентов с ГНС может влиять контроль над опухолью или прогрессирование их опухоли, а также токсичность терапии [38]. Густаффсон с соавторами [39] оценивали 39 взрослых пациентов с ГНС. Они обнаружили, что 45% пациентов сообщили об общем низком уровне КЖ, и что связанные с лечением психические токсичности больше зависели от снижения КЖ, чем физические токсичности. Явас с соавторами [40] перспективно оценивали КЖ у 43 взрослых пациентов с ГНС. Они обнаружили улучшения КЖ после лучевой терапии в различных областях, включая глобальный уровень КЖ, дефицит общения и вызов информации из кратковременной памяти. Наше исследование, насколько нам известно, является первым в литературе представившим перспективно собранные данные о КЖ у детей, получавших ПТ СКП для ГНС. Йок с соавторами [41] сообщили о 6 детях с ГНС, получавших пассивно-рассеянную ПТ, но конкретный результат КЖ этих пациентов не был детализирован. Мы не обнаружили заметного снижения КЖ по данным родителей в 8 оцениваемых областях, хотя наш размер выборки был слишком мал для статистического анализа. Полученные нами исследования КЖ у детей были похожи на результаты исследования Ших с соавторами [15] у взрослых с ГНС, подвергавшихся ПТ. Ших с соавторами [15] перспективно оценивали данные о КЖ, сообщаемые пациентами в начале исследования и несколько раз после пассивно-рассеянной ПТ, и за это время не обнаружили значительного снижения. Будущие, более зрелые данные КЖ в нашем исследовании и других исследованиях, которые включают нейрокогнитивные оценки, будут иметь неоценимое значение для понимания сложной взаимосвязи между частичной ПТ мозга и дозой на критические структуры головного мозга, локальной прогрессией опухоли, химиотерапией, хирургией и связанными с ней осложнениями от прогрессирования и лечения опухолей, а также их влияния на нейрокогнитивность и КЖ у педиатрических пациентов. Если будущие данные смогут продемонстрировать, что в некоторых подгруппах педиатрических пациентов с ГНС, нейрокогнитивность и КЖ не подвержены влиянию ПТ, тогда ПТ потенциально может использоваться при диагностике, а не как терапия спасения, как она в настоящее время часто назначается. Наше исследование было ограничено его небольшим размером выборки. Хотя данные были собраны от 16 педиатрических пациентов, перспективно включенных в исследование КЖ, сбор данных от оставшихся 4 детей и всех взрослых был ретроспективным. Таким образом, хотя за пациентами внимательно наблюдали наши врачи и наше исследовательское бюро, с посещением учреждения, когда это было возможно, и частыми опросными листами, отправляемыми пациентам, их семьям и врачам, которые их направили, возможно, что сообщалось не обо всех поздних токсичностях и событиях. Хотя некоторые пациенты в нашем исследовании проходили лечение с 1997 года, большинство наших пациентов (23 из 28; 82%) получали лечение начиная с 2008 года, что ограничивало продолжительность наблюдения. Наше исследование также было ограничено ГНС, содержащим очень разнородную группу опухолей, причем результаты варьировались в широких пределах в зависимости от подтипа ГНС [42]. Кроме того, возраст является известным прогностическим фактором у пациентов с ГНС, а возрастная группа пациентов в нашем исследовании составляла от 2 до 53 лет. Как и ожидалось, у детей в нашей группе пациентов были значительно лучшие результаты выживания. Никто из детей в нашей группе не умер, тогда как 3 из 8 (38%) взрослых умерли, все от прогрессирования опухоли.

Хотя в нашем учреждении начали лечение детей раннего возраста, которым требуется анестезия, в 2004 году, ПТ для взрослых и подростков с ГНС была начата в 1997 году. Лечение ГНС значительно изменилось с 1997 года, и это нашло свое отражение в нашем исследовании. Пигнатти с соавторами [43] определили прогностические факторы для пациентов с ГНС, зарегистрированных для участия в исследованиях 2 европейских организациях по исследованию и лечению онкологических исследований, что позволило врачам подобрать соответствующих пациентов для более интенсивной терапии. Из 8 взрослых в нашем исследовании, 4 (50%) прошли лечение ПТ СКП по поводу повторного или прогрессирующего заболевания, и ни у одного из них не была проведена общая резекция. Кроме того, обнаружение критических мутаций генов, которые предсказывают благоприятный ответ на химиотерапию, такой как ко-делеция 1p / 19q и мутация изоцитрата дегидрогеназы 1 (idh1), позволило нам лучше понять гетерогенность этого заболевания и помогло врачам подобрать индивидуальную терапию для отдельных пациентов [44]. Например, у 2 взрослых пациентов, прошедших лечение рано по нашему опыту, были большие, расположенные по центру, неоперабельные опухоли, и их лечили только ПТ. Сегодня эти пациенты, скорее всего, будут лечиться химиотерапией в дополнение к лучевой терапии.

Другое ограничение нашего исследования состояло в том, что не все пациенты подвергались гистологическому подтверждению их диагнозов. Из-за риска биопсии для центрально расположенных опухолей и патогномонических особенностей ГНС на МРТ, 25% пациентов в нашем исследовании не подвергались биопсии. При определении степени подозреваемой глиомы было установлено, что обычные МРТ обследования имеют специфичность только 65%, что делает позволяет допустить, что пациенты, не подвергшиеся гистологическому подтверждению, фактически имели глиомы более высокой степени, хотя это маловероятно из-за превосходных результатов в группе пациентов, диагностированных радиологически [45]. Кроме того, возможно, что пациенты, которые прошли только стереотаксическую биопсию для диагностики, получили заниженную оценку степени [46]. У двух взрослых пациентов была только стереотаксическая биопсия для диагностики, 1 из которых имел пролиферирующий индекс 8%. Оба пациента умерли в течение 27 месяцев после ПТ. Что, наряду с другими обсуждаемыми факторами, может объяснить, почему у 4 из 8 взрослых пациентов в нашем исследовании развилась локальная прогрессия опухоли. Маловероятно, что плохой контроль над опухолью у этих взрослых пациентов был вызван ПТ СКП, потому что место прогрессирования опухоли у каждого из пациентов, по-видимому, не было в границах распределения дозы ПТ, как это могло бы быть, если бы быстрый спад дозы привел к недостаточной дозировке на инфильтративную опухоль на границах области лечения. Кроме того, если бы недостаточный местный контроль был обусловлен быстрым спадом дозы от ПТ, у педиатрических пациентов можно было бы ожидать плохих результатов местного контроля, которых не было видно.

Вывод

В заключение констатируем, что ПТ СКП является очень конформным и эффективным методом лечения для ГНС. Острая токсичность минимальна, без заметного снижения уровня КЖ у детей после ПТ СКП. Для определения долгосрочной эффективности и токсичности ПТ для ГНС необходимы более долгосрочные наблюдения и большая статистическая выборка.

Ссылки:

Источник:

Международный журнал терапии ядерными частицами: Весна 2017, том. 3, вып. 4, стр. 450-460.

https://doi.org/10.14338/IJPT-16-00031.1