Назад к списку

Автор: Jeffrey C. Buchsbaum, MD, PhD

Протонная терапия является сложным и важным инструментом в лечении рака. Это не единственная форма радиационной терапии при работе с детьми, а также - не всегда самая лучшая. Однако при определенных обстоятельствах она обладает существенными преимуществами перед другими формами радиационной терапии и должна считаться оптимальным выбором для лечения педиатрических пациентов.

Первое, что приходит на ум при упоминании протонной терапии, это педиатрический рак, особенно лечение самых юных пациентов. Это не случайно: такое восприятие протонной терапии основано на совокупных преимуществах, которыми протоны обладают по сравнению со стандартной фотонной радиационной терапией при лечении детей. В этом кратком обзоре педиатрической протонной радиотерапии обсуждаются явные показания и противопоказания метода для данного контингента; концепции и эпидемиологические данные, подтверждающие применяемые в лечебной практики схемы; а также проблемы и разногласия, возникающие при лечении педиатрических пациентов, больных раком.

Следующей по важности задачей после излечения пациента для радиологов-онкологов является предотвращение побочные эффекты. На самом деле, обе цели почти одинаково важны, так как ребенок с вылеченным раком, но обремененный изнурительными побочными эффектами, которых можно было избежать, не является хорошим результатом лечения. Для предотвращения побочных эффектов радиологи-онкологи используют следующее: избегают радиационного облучения; снижают дозы до минимума, при котором не теряется контроль над заболеванием; а также применяют модуляцию дозы для предотвращения попадания радиации на органы, подверженные риску (ОПР). Использование протонов это – один из методов модулирования дозы с целью избежать попадания на ОПР, особенно подходящий в тех случаях, когда необходимо доставить высокую дозу в мишень, а ОПР находятся близко к опухоли. Для взрослых радиационная терапия с модулированной интенсивностью (РТМИ) может быть идеальной, но педиатрические радиологи-онкологи должны учитывать лучевую нагрузку на все тело ребенка, а также - требования к защите ОПР более жесткие, чем предъявляются при лечении взрослых. Главной целью становится минимизация совокупной дозы. На сегодня разработаны модели возникновения вторичного рака, которые настойчиво поддерживают использование протонной терапии для снижения воздействия радиации на нормальные ткани. В одной научной работе риск развития вторичного рака от краниоспинального облучения (КСО) у ребенка оценивался как < 10% от срока жизни с пассивно рассеянными протонами и > 90% - с фотонами.

Явные показания для протонной терапии

Краниоспинальное облучение (КСО)

Пациенты с заболеваниями, для которых требуется КСО, определенно являются именно тем контингентом, для которого протонная терапия будет наиболее эффективной. Эффективность исходит из двух факторов:

1) исключение воздействия на передние органы, такие как сердце, легкие, кишечник, печень, пищевод, щитовидная железа и мочевой пузырь

2) более конформные повышенные дозы позволяют исключать воздействие на критические структуры мозга, такие как гиппокамп и улитка внутреннего уха.

У полностью выросших детей доза на костный мозг может быть минимизирована путем уменьшения воздействия на переднюю часть тела позвоночника. Это преимущество снижается с общей дозой КСО, но, тем не менее, оно является важным.

В нетипичных случаях, таких как глиома и саркома высокой стадии, дозы, которые можно получить с протонным пучком, обычно меньше воздействуют на нормальную ткань и оказывают на внутренние органы меньшую лучевую нагрузку, чем другие формы радиационной терапии с внешним пучком. Например, в Центре протонной терапии Университета Индианы медицинского факультета все формы медуллобластомы подвергались протонной терапии, а также другие типы опухолей, расположенных рядом с позвоночником, облучались высокой дозой протонов, что не вызывало тошноту или снижение показателей крови у пациентов. В редких случаях лечение поражений позвоночника возможно дозами > 100 Gy с протонной терапией без воздействия на позвоночник. Другие формы терапии, скорее всего, превысят порог переносимости ОПР. Также, как и при лечении фотонами, КСО проводится пациентам, лежащим на спине или на животе, при необходимости с использованием общего наркоза. При этом протоны гораздо в меньшей степени облучают прилегающие ткани.

Внутричерепные опухоли и опухоли в основании черепа

Опухоли головного мозга, свода и основания черепа часто лучше всего лечатся протонной терапией, так как чем больше мы изучаем головной мозг, тем больше убеждаемся, что каждая его область может пострадать от побочных эффектов. Педиатрические радиологи-онкологи стараются избегать воздействия радиации на нормальную ткань мозга, когда это возможно, но особенно это касается гипофиза, гипоталамуса, височных долей, гиппокампа и оптического аппарата. Работа Мерчанта также показала, что дозиметрия влияет на интеллект пациента и качество его жизни. Некоторые гистологии основания черепа, такие как хордома и хондросаркома, также представляют особый интерес для протонной терапии, так как им часто требуются дозы от 70 до 79.2 Гр. При облучение такими высокими дозами в стандартной радиационной терапией невозможно добиться такой же степени минимизации воздействия на ОПР – из-за близкого расположения опухолей к оптическому аппарату, стволу мозга, гиппокампу и улитке уха.

Опухоли позвоночника

Опухоли позвоночника встречаются редко у пациентов всех возрастов. Анатомическое соприкосновение позвоночника и нормальных структур, которые плохо переносят высокие дозы радиации, делает протоны лучшим выбором для радиационной терапии таких новообразований у детей. Единственный пучок обычно может справиться с этими поражениями, при этом дает возможность минимизировать воздействие на паренхиму почек и кишечник.

Края протонного пучка также имеют более резкую границу тени по сравнению с фотонным пучком, эта недооцененная особенность протонной терапии называется «блокировка краев». Благодаря использованию латунной апертуры, эту границу можно варьировать и добиться для неглубоких опухолей сокращения «тени» до 2 мм - от полной дозы до нулевой по краям. Таким образом, разумное использование протонных пучков может формировать дозу вокруг позвоночника только за счет использования задних косых полей, не затрагивая большую часть почек, кишечника и позвоночника. Это может иметь огромное значение, когда требуются высокие дозы радиации для хордом или для повторного лечения.

Лимфома Ходжкина

При лечении лимфомы Ходжкина протонная терапия, как правило, не является первичным выбором, так как дозы для педиатрических пациентов часто < 30 Гр, чаще всего 21 Гр, как указано в исследованиях Группы детской онкологии. Так как эти дети имеют высокий уровень излечения, многие из них доживают до такого возраста, когда у них появляется вторичное новообразование или другие поздние токсичности. В одной серии исследований, в которой радиационная терапия применялась с однозначно гораздо более широкими полями, чем сегодня, более чем у 40% девочек и женщин моложе 30 лет, получивших лечение радиацией, образовался вторичный рак груди. Группа по исследованию рака у детей также сообщила о большом числе возникновений сердечной токсичности в этой группе. В результате врачи в Индиане и Флориде разработали метод, позволяющий избегать воздействия на ОПР при болезни Ходжкина, включая женскую грудь и сердце. Недавно открытый протокол этой Группы для болезни Ходжкина рекомендует применение протонной терапии на основании полученных данных.

Опухоли туловища (грудь, живот и таз)

Так как протонная терапия помогает избегать воздействия на кишечник, селезенку, почки, мочевой пузырь, половые железы, поджелудочную железу и желудок, что трудно достигнуть другими методами, для педиатрических опухолей брюшной полости и таза это лечение может быть эффективным. Применение протонов относительно безопасно и хорошо переносится даже тогда, когда дозы превышают 60 Гр, например, в случаях лечения сарком и хондром. Применение протонов в тазе и брюшной полости не всегда лучше других методов, однако для каждого случая необходимо проведение сравнительного планирования. Опухоли ретроперитонеального пространства могут лечиться без попадания существенной дозы на кишечник, что может быть критическим при лечении сарком.

Повторное лечение

Повторное лечение это – новая область радиационной онкологии и редко применяется у детей. Несмотря на это, некоторые центры проводят повторное лечение пациентов. В Протонном центре Университета Индианы мы провели повторное лечение большого числа пациентов, многие из которых были дети. Данные по повторному лечению глиом и атипичных тератоидных/рабдоидных опухолей недавно были опубликованы.

Мы также разработали новаторский метод, называемый «закупорка», когда пучки помещаются внутрь других полей, оставляя дозиметрические «дыры» без дозы, что полезно при повторном лечении областей головного мозга. Метод применялся для проведения повторного курса КСО без пост-радиационной токсичности у пациента, прошедшего лечение по поводу медуллобластомы стандартного риска до того, как болезнь рецидивировала в большом очаге поражения в области позвоночника и за пределами оси КСО. Более признанными являются передовые методы протонной терапии, такие как «patch and through», в котором некоторые области не получают никакой лучевой нагрузки, тогда как соседние получают полную дозу. В этом методе один пучок (the patch) останавливается на краю другого пучка, идущего до самого конца объема мишени (the through). Можно обводить дозу вокруг объектов, используя этот метод. Например, техника «patch and through» используется для обведения облучения вокруг зрительного аппарата.

Различные назначения для педиатрической протонной терапии

Саркома конечности может лечиться различными методами. Брахитерапия служит первичным методом, обеспечивающим конформность дозы и минимизирующим совокупную дозу. Однако во многих случаях брахитерапия не может быть использована, и лечение саркомы будет проходить через области суставов и/или через большое количество подкожной ткани, делая вероятным возникновение лимфедемы. В таких случаях протонная терапия может минимизировать воздействие на суставы и позволит избежать возникновения лимфедемы. Эти назначения являются дозиметрическими по своему характеру, и вряд ли требуют проведения рандомизированных испытаний. Опухоли рук, ступней, запястья, а также – расположенные рядом с половыми железами могут быть оптимально пролечены протонами.

Десмоидные опухоли туловища часто могут лечиться высокой дозой, используя протонно-лучевую терапию, без доставки радиации на органы ниже мишени. Отсутствие резких границ новообразования делает выбор поля критически важным, а большие участки подкожной ткани часто невозможно лечить полями по касательной из-за их размера и формы.

Педиатрические опухоли головы и шеи встречаются редко и зачастую включают назофарингиому и рабдомиосаркому. В этой области протоны могут воздействовать на первичную опухоль полной дозой, не затрагивая ОПР, а также могут воздействовать на лимфоузлы левой и правой стороны шеи, не облучая пищевод, таким образом улучшая качество жизни во время и после лечения.

Противопоказания для протонной терапии

Опухоль Вильмса

Протоны не могут избегать воздействия на нормальные структуры полностью. Поэтому их применение для облучения всей брюшной полости и ее боковой части не рекомендуется. Кроме того, поля имеют такую форму, что протоны могут помешать надлежащей дозиметрии. Например, содержание газа в брюшной полости постоянно меняется, и это может теоретические сделать дозу неточной, добавляя сложности лечению по сравнению с фотонной терапией.

Опухоль легкого

Необходимость лечить оба легких с учетом дыхательных движений и сердцебиения делает передне-задние и задне-передние фотонные поля наиболее логическим выбором. При этом методе доза доставляется равномерно, и движение нивелируется. Протоны не обязательно смогут хорошо справиться с изменениями в диафрагме. Во многом так же, как и в случае болезни Вильмса, протоны не добавят ничего к этому процессу классического лучевого лечения, но, напротив, могут вызвать дозиметрические проблемы. Возможно, в будущем мы сможем увидеть доказательство того, что протоны могут защищать от воздействия на сердце и целое легкое. Но до тех пор более новые технологии РТМИ могут позволить проводить своевременное лечение, которое протонная терапия не может обеспечить.

Паллиативная медицина и случаи, для которых необходимо быстрое начало лечения

Протонное планирование по своей сути медленнее фотонного, но разница будет сокращаться по мере накопления опыта работы с протонами. Но на данный момент планирование в протонной терапии занимает больше времени, и случаи, требующие быстрого начала лечения, наталкиваются на нежелательное промедление. Кроме того, фотоны могут быть запущены за минуты, а протоны нет. С фотонами и электронами врачам работать комфортнее в силу накопленного за много лет опыта, но ситуация может поменяться, так как процессы лечения протонами постоянно совершенствуются. В частности, новые методы, которые позволяют формировать пучки без специально изготовленных устройств формирования поля, смогут снизить время от моделирования до лечения. Так как протоны запускаются медленнее, они вряд ли могут претендовать на то, чтобы быть на передовой линии экстренной помощи. Однако для ситуаций, требующих быстрого запуска, таких как симптоматические лептоменингиальные случаи, можно начать лечение фотонами и затем быстро переключиться на протоны, если это будет клинически назначено. Однако пока стоимость протонов выше, чем фотонов, их использование в педиатрической паллиативной медицине будет оставаться редким.

Быстро изменяющиеся анатомические области

Без использования синхронизации протоны более чувствительны к движению, чем фотоны, так как длина это влияет на длину пробега. Например, если большой пузырь газа в кишечнике переместится, доза может повыситься или понизиться, так как форма тела пациента меняется. Или в процессе дыхания ребро может менять свой угол. Без упреждающих корректировок такие изменения могут вызвать чрезмерные неравномерности дозы, приводящие к увеличению минимальной дозы. Еще один пример это - пациенты, которые быстро теряют или набирают вес во время лечения, также как и пациенты с быстро уменьшающимися в размерах опухолями головы и шеи, которым также требуется корректировка планирования лечения. Самый трудный случай – это ребенок с быстро уменьшающейся опухолью носоглотки, что делает первоначальный протонный план недействительным и требует его быстрого изменения и корректировки. Если это не будет сделано, протоны могут пройти «сквозь» область опухоли и доставить нежелательную дозу на височные доли мозга – те самые области, которые не должны подвергаться воздействию. В случаях, когда изменения объемов тела пациента могут привести к тому, что доза будет доставляться на ОПР, визуализация в реальном времени и адаптивное планирование имеют первостепенное значение. Без этих инструментов вряд ли протонная терапия будет оптимальной, даже если дозиметрия первоначального плана будет лучше других методов лечения. Этот момент очень важен и подчеркивает слабость протонно-лучевой терапии, напрямую связанную с уникальной способностью протонов останавливаться быстро. Новое программное обеспечение для планирования и точечное протонное сканирование обеспечат более быструю реакцию на изменения, но это трудный процесс даже с такими инструментами.

Расширение показаний для протонной терапии

Как уже было сказано, основной причиной, по которой протонная терапия не используется для большего числа педиатрических назначений, таких как целый мозг, это – стоимость и время, необходимое для планирования и лечения. К счастью, протонная терапия сейчас более доступна, чем это было даже несколько лет назад, и цены на оборудование, вероятно, продолжат снижаться. Открытие все большего числа центров делает новый метод гораздо доступнее, чем когда-либо. Программное обеспечение совершенствуется, и излучающие головки для точечного сканирования делают изготовление устройств формирования протонных полей делом прошлого. Со временем эти факторы приведут к тому, что применение протонов будет стоить почти столько же, как и фотонов. Тогда лечение болезни будет стоить фиксированную сумму, не зависимо от выбранного метода. Таким образом, те, кто считают, что протоны лучше, смогут использовать их без ограничений.

Педиатрическая медицина и протонная дозиметрия

На 16 Международной встрече Общества Детской Нейро-Онкологии в Сингапуре в прошлом июне несколько выступающих представили еще неопубликованные данные, касающиеся неожиданной токсичности, замеченной при протонной терапии. Эти данные, пока еще не изученные коллегами, были представлены ведущими специалистами в этой области из главных исследовательских учреждений. В одном из выступлений рассматривались 3 серьезных случая некроза ствола головного мозга (IV степени NCI или выше) с участием трех протонных центров. В каждом случае ребенок либо умер, либо получил значительное воздействие.

В нашем протонном центре нашего университета у нас не было таких случаев. Возможно, это просто везение, а возможно это связано с тем, что мы разработали метод для того, чтобы избежать неопределенности дозы в конце пика Брэгга. Для компенсации дозы возможно необходима модуляция пучка – эта сфера не учитывается системами планирования. Наш опубликованный метод для предотвращения токсичности адаптируется довольно просто к новым методам точечного сканирования. Основная идея это размытие дистального конца пучка для того, чтобы избежать образования областей высокой дозы, вызываемых более высокой биологической дозой пика Брэгга.

Процесс расширения исследований в протонной терапии, также как и фотонной терапии, ведется в участвующих центрах в отношении надежности плана, визуальной диагностики, алгоритмов выбора пучков и оптимизации биологической дозы. Каждая из этих тем заслуживает подробного рассмотрения, что выходит за рамки данного обзора.

Заключение

Протонно-лучевая терапия для детей и молодых взрослых людей безопасна и помогает избегать воздействия на большие объемы нормальной ткани из-за уникальных характеристик дистального края пучка. Несколько областей педиатрического рака, такие как опухоли центральной нервной системы, головы и шеи, имеют очевидные показания для протонной терапии. Для других областей она также может быть эффективной, когда вопрос стоимости не будет таким актуальным. Ясно, что отличное лечение может достигаться и ведется многие годы без протонной терапии и будет осуществляться при отсутствии протонов. Также ясно и то, что есть случаи, когда протоны не лучший вариант даже для детей. Со снижением стоимости и улучшением способности реагировать на меняющуюся форму мишени и дальность пробега протонная терапия станет более интенсивно назначаться для некоторых типов педиатрических опухолей.

Протонная терапия – сложное лечение, которое требует высочайшего опыта и осторожности, так как при облучении легко промахнуться мимо мишеней. Непредвиденная токсичность возможна, но, по крайней мере, один опубликованный отчет описывает метод, который помогает избегать этих подводных камней.

Размышляя о том, для каких педиатрических пациентов протоны будут наиболее эффективны, врачи должны принимать во внимание несколько факторов: возможность семьи ездить на лечение, способность центра лечить детей и, наконец, опыт центра и служб поддержки. Протоны являются захватывающим аспектом педиатрической радиационной терапии, который в итоге станет более доступным со снижением стоимости оборудования. Протонная терапия обещает значительные дозиметрические улучшения во многих случаях, но для их правильного использования требуются непрерывные исследования и глубокое понимание ограничений в их применении.

Источник: http://appliedradiationoncology.com/articles/pedia...

Назад к списку